《Menin通過泛素-蛋白酶體通路促進肝癌的表觀遺傳學機制》是依託廈門大學，由徐斌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Menin通過泛素-蛋白酶體通路促進肝癌的表觀遺傳學機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：徐斌
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
目前尚不清楚H3K4等正性組蛋白甲基化修飾是否參與肝細胞肝癌（HCC）發生。我們發現，Men1基因編碼產物menin促進肝細胞染色質H3K4me3重建，Men1雜合敲除顯著降低DEN誘發的小鼠原發性HCC，但關鍵的分子網路尚未闡明。本項目擬利用肝臟特異性Men1敲除小鼠建立原發性肝癌等疾病模型，明確menin組蛋白甲基化酶複合物促進HCC發生髮展的關鍵生物學功能；從已獲得的ChIP-on-Chip、表達譜晶片等組學數據的整合性分析入手，篩選並鑑定肝臟中受menin調控的CUL4A泛素-蛋白酶體通路等關鍵分子網路及其臨床意義；採用ChIP等關鍵技術鑑定menin在肝臟中的組蛋白甲基化調控特點及靶基因轉錄調控的表觀遺傳學規律；探討IC-30等以menin-MLL為靶點的小分子化合物治療HCC的潛在套用前景。將有助於深入揭示menin調控的正性組蛋白甲基化修飾促進HCC發生髮展的表觀遺傳學機制。
結題摘要
肝癌是目前我國發病率和致死率位居第二位的惡性腫瘤，肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要發病形式，至今仍缺乏對肝癌相關關鍵分子及其信號網路的深入認識。表觀遺傳學研究的廣泛開展為深入揭示肝癌等腫瘤的發病機制提供了嶄新的思路。研究顯示，PcG 調控的H3K27 負性組蛋白甲基化修飾與HCC 發生有關。我們的前期工作證明menin-MLL 及其調控的H3K4正性組蛋白修飾可能是促進肝癌發生髮展的重要分子事件，但其關鍵的調控網路有待於進一步鑑定，其精確的調控機制目前尚不清楚。為了進一步明確HCC發生過程中PcG家族調控的負性組蛋白修飾H3K27me3的生物學功能及其與menin-MLL調控的正性組蛋白修飾H3K4me3的關係。我們分別構建了PcG家族成員EZH2、SUZ12、BMI1和CBX8干擾的細胞系，結果顯示PcG干擾後肝癌細胞系的體內、體外增值能力明顯減弱；通過表達譜晶片篩選，我們鑑定了HCC中PcG下游的靶基因調控網路，篩選到已知的靶基因CDKN2A及新發現的靶基因E2F、NOTCH2和FOXO3等；利用ChIP-on-chip篩選並鑑定了正性組蛋白修飾H3K4me3和負性組蛋白修飾H3K27me3在HCC中潛在的協同促進作用；臨床數據分析提示menin和EZH2共同高表達作為臨床HCC不良預後評估分子標誌的可行性；同時，我們的研究結果揭示了menin-MLL介導的H3K4組蛋白共價修飾及染色質重塑對HCC中印記基因IGF2新的轉錄激活機制，為肝癌的臨床治療提供了新的潛在靶標。
