《Menin調控β細胞再生改善2型糖尿病的分子機制》是依託深圳大學，由華先欣擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Menin調控β細胞再生改善2型糖尿病的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：華先欣
- 依託單位：深圳大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰島β細胞數量缺乏與受損是導致糖尿病的主要因素，刺激β細胞增殖和再生將成為一種改善糖尿病的重要手段。然而，β細胞再生進程中起關鍵作用的特異性分子及其調控網路目前知之甚少。我們發現，menin被敲除後明顯改善高脂飲食及鏈脲黴素streptozotocin誘導的葡萄糖耐受性損傷，顯著降低小鼠血糖含量，但menin如何調控β細胞增殖及其關鍵的分子網路尚未闡明。本項目擬明確menin與PRMT5在調控β細胞再生過程中的協同作用；闡明menin與PRMT5通過組蛋白修飾調控細胞周期因子的表觀遺傳學機制；深入鑑定menin/PRMT5與GLP-1/CREB在調控cyclin A及β細胞增殖進程中的拮抗作用；利用轉基因及糖尿病小鼠模型，評估敲除menin與GLP-1聯合改善糖尿病的關鍵生物學作用。這將有助於對研究通過靶向聯合干預促進β細胞再生及提高胰島素水平，最終開發新型2型糖尿病治療藥物具有積極的指導
結題摘要
促進細胞增殖增加胰島β細胞數量對2型糖尿病的治療具有重要意義。已證明menin可以調節β細胞增殖，但相關機制尚未完全闡明。本項目研究發現：1. menin表觀遺傳調節β細胞細胞周期因子E2F3和cyclin A2表達，機制研究發現menin抑制組蛋白乙醯轉移酶SRC1結合，從而減少E2F3啟動子H3乙醯化，抑制其轉錄表達。2. GLP-1通過PKA磷酸化menin第487位絲氨酸，menin磷酸化失去抑制β細胞Ins1和cyclin D2基因表達作用，從而促進β胰島素合成和分泌及增殖。3. menin可以調節E2泛素連線酶Skp2與FOXO1結合，從而減少FOXO1泛素化，抑制其降解，從而增加FOXO1蛋白水平。因此，這些研究結果將為闡明menin調節β細胞增殖和GLP-1治療糖尿病的機制提供新的科學依據，也將為開發新的治療2型糖尿病的藥物奠定基礎。
