《menin介導的GLP-1改善胰島β細胞功能的新機制》是依託深圳大學，由邢博文擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：menin介導的GLP-1改善胰島β細胞功能的新機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：邢博文
- 依託單位：深圳大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
GLP-1通過多種途徑改善II型糖尿病患者的血糖情況，其中以促進胰島β細胞增殖和胰島素分泌的作用最為顯著，但GLP-1實現這些功能的具體機制現在仍不清楚。有研究報導menin抑制胰島β細胞的增殖和胰島素合成，在小鼠中敲除Men1基因可以促進胰島細胞增殖並避免鏈脲黴素誘導的高血糖。我們發現，被GLP-1激活的PKA蛋白可以結合併磷酸化menin；經GLP-1處理後，胰島β細胞內menin磷酸化水平升高，提示在胰島β細胞中，GLP-1可能通過PKA催化磷酸化menin來發揮其生物學功能。本項目擬明確menin磷酸化在GLP-1誘導的胰島β細胞增殖和胰島素分泌中的關鍵生物學功能，篩選鑑定受磷酸化menin調控的關鍵靶基因，闡明磷酸化menin對靶基因的調控規律。這將有助於揭示磷酸化menin介導的GLP-1改善胰島β細胞功能的全新機制及相關的信號通路，為GLP-1相關藥物的研發提供新的思路。
結題摘要
Menin通路和GLP-1（胰高血糖素樣肽）通路在胰島β細胞的功能調控中都發揮著重要的作用，menin抑制胰島β細胞功能而GLP-1促進胰島β細胞功能。然而GLP-1是否或如何參與抑制menin的功能現在仍未有報導。本研究發現GLP-1通過下游PKA（蛋白激酶A）直接在Ser487位點磷酸化menin，進而減弱menin對胰島素基因表達以及胰島β細胞增殖的抑制作用。在機制上，menin在Ser487位點磷酸化之後，與細胞核中骨架蛋白actin和myosin IIa蛋白結合增強，從而從Ins1基因啟動子區域脫離下來，這一過程導致組蛋白甲基轉移酶SUV39H1和組蛋白去乙醯化酶HDAC1與Ins1基因啟動子結合減弱，喪失其對Ins1基因轉錄的抑制作用，最終使得胰島素合成增加。除此以外，meninSer487位點磷酸化會上調增殖相關蛋白cyclin D2的表達，從而使得menin失去其對胰島β細胞增殖抑制的功能。綜上所述，我們的研究發現之前未曾報導過的GLP-1通路在胰島β細胞中對menin功能的抑制作用，這一過程由menin磷酸化介導，通過actin和myosin IIa骨架蛋白實現對基因轉錄的抑制解除。
