《抑癌基因menin調控的多效生長因子通路與肺癌發生》是依託廈門大學，由金光輝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抑癌基因menin調控的多效生長因子通路與肺癌發生
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：金光輝
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
MEN1是新近發現的通過組蛋白修飾機制調節靶基因轉錄和細胞表型的重要抑癌基因，小鼠Men1敲除可誘發非小細胞型肺癌，但其機制知之甚少。我們發現，MEN1編碼蛋白menin與PcG家族共同介導的H3K27me3組蛋白甲基化修飾對於調節多效生長因子(PTN)信號通路和肺癌細胞表型所關鍵,且原發性肺癌中menin表達量明顯降低。本項目擬通過ChIP、IP、甲基化特異性PCR等關鍵技術，利用多種細胞、動物模型和臨床肺癌標本綜合探討menin通過PTN通路調節肺癌細胞表型的特點、規律，以及依賴於PTN及其受體RPTPβ/ζ的信號通路；鑑定menin與PcG成員在調控PTN通路關鍵靶基因轉錄過程中形成的組蛋白甲基化酶複合物及其組蛋白甲基化修飾規律；闡明肺癌細胞menin表達異常的分子機制，深入探討menin與肺癌發生的因果關係。將有助於揭示依賴於MEN1-PTN通路的肺癌發生的嶄新的表觀遺傳學機制。
結題摘要
MEN1基因的編碼蛋白menin通過組蛋白甲基化等表觀遺傳學機制調控靶基因轉錄，廣泛參與細胞增殖、分化等關鍵細胞表型調控，是白血病、內分泌腫瘤等疾病的關鍵致病基因。然而menin調控的組蛋白甲基化修飾、靶基因轉錄是否與肺癌發病有關，以及肺癌中的組蛋白甲基化調控規律尚不清楚。本研究闡明了MEN1調控肺癌細胞增殖等細胞表型的表觀遺傳學機制及信號網路，揭示了依賴於MEN1-PTN通路的肺癌發生的全新表觀遺傳學機制。(1) 從細胞學、動物學及臨床肺癌標本等多個層面證明並探討了menin抑制細胞增殖、細胞遷移等肺癌細胞表型的規律；(2)闡明了menin在肺癌中的嶄新的表觀遺傳學調控特點，即與PcG家族成員共同調控基因組H3K27me3組蛋白修飾，並鑑定了組蛋白甲基轉移酶調控相關複合物；(3)證明了PTN通過招募膜蛋白integrin αvβ3結合其受體RPTP而使其磷酸化，磷酸化激活信號可同時傳遞給pI3K/AKT及ERK1/2，通過以上兩個關鍵通路影響細胞增殖、遷移等惡性表型；(4)證明了menin/WT1複合物是介導H3K27me3與DNA甲基化修飾間協同作用的重要媒介物，為深入揭示以上表觀遺傳學機制間的協同作用提供了精確的生物化學模型；（5）證明了抑癌基因menin與原癌基因K-Ras之間的相互調控是肺癌發生的重要分子事件，如menin通過能量代謝過程抑制K-Ras-GTP活性，而K-Ras通過DNA甲基化機制抑制MEN1轉錄，創新性地提出了menin在細胞質中的重要生物化學調控機制。以上研究為以menin為靶點的肺腺癌的早期診斷與治療提供了強有力的理論依據。
