Endophilin A2下調在代謝紊亂導致內皮功能障礙中的作用及機制

《Endophilin A2下調在代謝紊亂導致內皮功能障礙中的作用及機制》是依託中山大學，由周家國擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Endophilin A2下調在代謝紊亂導致內皮功能障礙中的作用及機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周家國
• 依託單位：中山大學

中文摘要

我們前期工作發現endophilin A2與eNOS相互結合，下調endophilin A2降低eNOS表達，高脂血症endophilinA2表達減少，提示endophilin A2可能是高脂血症誘導內皮功能障礙的關鍵因素，但機理不清。本研究擬首先揭示endophilin A2結合eNOS分子機制，並採用基因敲除和轉基因小鼠，明確endophilin A2對內皮依賴性舒張反應的調控機制及其表達變化在代謝性疾病誘導內皮功能障礙中的作用。進一步根據endophilin A2與eNOS結合的結構域特點，合成蛋白多肽並探討其對代謝性疾病誘導內皮功能障礙中的影響。該研究工作將較系統地認識endophilin A2表達下調誘導內皮功能障礙的的分子機制，為評估endophilin A2否可作為改善內皮功能障礙的新靶點提供提供實驗室基礎，同時為從蛋白多肽角度尋找改善內皮功能障礙的新手段提供依據。

結題摘要

本課題從endophilin A2調控血管穩態角度開展了系統研究，主要發現有：1. 高血脂、高血糖和高血壓狀態下，血管endophilin A2表達降低；2. 全身性敲除或內皮特異性敲除endophilin A2可引起eNOS表達降低，NO生成減少，導致血管內皮依賴性舒張功能障礙，誘發血壓升高；3. 內皮高表達endophilin A2則可對抗病理因素誘導的血管內皮依賴性舒張功能障礙，阻斷高血壓形成；4.泛素-蛋白酶體通路活化是調控eNOS蛋白穩定性的重要機制，Itch是介導eNOS蛋白泛素化降解的E3連線酶。5. Endophilin A2和Itch與eNOS蛋白競爭性結合於eNOS蛋白的相同序列，endophilin A2是阻止Itch與eNOS結合，進而抑制eNOS蛋白降解的關鍵分子。6. Endophilin A2通過其PRD結構域與eNOS蛋白結合，PRD多肽可模擬endophilin A2的作用，即結合於eNOS蛋白上Itch結合位點，抑制Itch介導的eNOS蛋白降解。7. 全身性給予PRD多肽可改善內皮依賴性舒張功能障礙，抑制高血壓形成。我們的研究結果闡明了泛素-蛋白酶體通路活化是調控eNOS蛋白穩定性的重要機制，發現Itch是介導eNOS蛋白泛素化降解的E3連線酶。明確了endophilin A2是阻止Itch介導eNOS蛋白降解的關鍵分子。揭示了Endophilin A2表達下調是內皮依賴性舒張功能障礙和高血壓發生的關鍵病理性機制。發現PRD蛋白多肽可模擬endophilin A2對eNOS的保護作用，維持血管內皮功能和血壓穩態。這些工作從一個全新的角度揭示了內皮功能障礙的產生機制，為內皮功能失衡和高血壓治療提供了新的治療靶點和藥物。