《BRCA1負調控因子-E3連線酶的分離及其功能研究》是依託北京大學，由邵根澤擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：BRCA1負調控因子-E3連線酶的分離及其功能研究
- 項目負責人：邵根澤
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
BRCA1是一個重要的抑癌分子，BRCA1突變、缺失或功能異常是乳腺癌和卵巢癌發病的重要原因。BRCA1參與DNA損傷修復、細胞周期和檢驗點調控以及有絲分裂等多種細胞生理生化過程，在維護細胞基因組穩定性和抑制乳腺癌的發生中起重要作用。作為一個關鍵的抑癌分子，BRCA1蛋白質水平在細胞內受到精密調控。BRCA1的蛋白質水平和維持及其轉換對於其功能的行使和抑癌功能的實現至關重要。泛素-蛋白酶體途徑是調控BRCA1水平的一種重要方式。許多泛素E3連線酶可能參與對BRCA1分子的修飾和降解，在調控和平衡細胞中BRCA1的水平中發揮重要作用，因而也是潛在的乳腺癌相關基因。目前對於這些分子的身份及其功能並不清楚。本研究擬分離和鑑定這些BRCA1負性調控因子，揭示其調控BRCA1的分子機制。這項研究對於闡明BRCA1的功能和抑癌機理、分離新的乳腺癌相關基因，以及乳腺癌的防治和抗癌藥物研發等都具有重要意義
結題摘要
BRCA1是一個重要的抑癌分子，參與DNA損傷修復、細胞周期和檢驗點調控等諸多重要過程，在維護細胞基因組穩定性和抑制乳腺癌的發生中起重要作用。作為一個重要的腫瘤抑制因子，BRCA1蛋白質水平受嚴格的調控，其蛋白質水平的異常直接影響其在細胞中的功能。的確，BRCA1突變或其蛋白質水平異常與乳腺癌發生高度相關。揭示細胞內BRCA1蛋白質水平的調控機制，對於解析BRCA1的調控機制和闡明乳腺癌發病機理具有重要意義。本項目通過一系列方法分離和鑑定了BRCA1的負性調控因子，即負責其降解的E3連線酶HUWE1，揭示了其可以與BRCA1相互作用，並通過對BRCA1泛素化介導其蛋白酶體降解的機制。進一步研究發現，BARD1可以抑制HUWE1泛素E3酶活性，從而保護BRCA1免受HUWE1的降解，從而達到穩定BRCA1的作用。重要的是BARD1 Q564H突變體不具備上述功能。上述研究揭示了BRCA1穩定性調控的新機制，也為進一步闡明BARD1 Q564H致癌機理提供了依據。本項目還發現，泛素化酶CUL4B在DNA損傷條件下可以被nedd8修飾活化，介導對HUWE1的泛素化及其蛋白酶體降解。抑制Cul4B可以穩定HUWE1,在一定水平影響 BRCA1的介導的細胞對DNA損傷試劑的敏感性，以及促進HUWE1對MCL-1的降解，促進細胞凋亡。有意思的是，我們最新研究發現，CUL4複合物可以直接作用於BRCA1/BARD1，參與對其蛋白質水平進行調控。上述研究表明，BRCA1水平的維持和調控受包括 HUWE1 、CUL4和BARD1等多種蛋白E3酶的嚴密的調控，而這些酶之間也存在著彼此的相互作用。因此進一步解析CUL4-HUWE1-BRCA1-BARD1這個軸心的調控機制，對於闡明BRCA1蛋白質水平的調控和乳腺癌的發生機制具有深遠的意義。
