新型口服蛋白酶體抑制劑的設計、合成及構效關係研究

《新型口服蛋白酶體抑制劑的設計、合成及構效關係研究》是依託南京林業大學，由雷萌擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：新型口服蛋白酶體抑制劑的設計、合成及構效關係研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：雷萌
• 依託單位：南京林業大學

中文摘要

癌症目前已成為危害人類生命安全的頭號勁敵，骨髓瘤（又稱漿細胞瘤）是起源於骨髓中漿細胞的一種較常見惡性腫瘤。泛素-蛋白酶體通路的發現及第一個蛋白酶體抑制劑硼替佐米的成功上市為治療此病做出了突出貢獻。十年來，該領域取得了重大進展，第二代蛋白酶體抑制劑carfilzomib已被美國FDA批准用於復發性和多發性骨髓瘤的治療。carfilzomib大大降低了硼替佐米帶來的嚴重的神經毒性，但作為靜脈注射藥物，它們不可避免地出現了各種毒副作用和臨床使用局限性。申請人根據前期及國外的研究結果，結合計算機輔助藥物設計手段，設計了一類新的二肽硼酸酯類化合物，以期得到活性更好、毒性更小的口服型蛋白酶體抑制劑。

結題摘要

泛素-蛋白酶體通路在心腦血管疾病、癌症及神經退行性疾病等重大疾病的發生及發展過程中具有非常重要的作用。針對該靶標設計的抑制劑硼替佐米和卡非佐米已經上市，用於治療多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。但多年的臨床數據表明，該藥表現出較為嚴重的神經毒性和耐藥性且該藥為注射劑。硼替佐米是由2個α胺基酸構建的二肽硼酸。本研究採用骨架遷移的方法，設計併合成了6個R2位為α胺基酸、R3位為β胺基酸構建的二肽硼酸化合物，酶活性結果表明，這些化合物均喪失了活性，表明R3位為β胺基酸會使化合物活性消失。本項目後續研究中R3位繼續採用上市藥物硼替佐米片段，通過改變R2位取代基，獲得代謝性質穩定且口服生物利用度高的候選化合物。本研究合成了62個結構全新的二肽硼酸類化合物，完成了這些化合物的酶活性篩選，進一步對酶活性在10nM以內的化合物在腫瘤細胞株RPMI8226、U266和ARH-77進行篩選，有2個化合物具有較好的細胞活性。進一步的PK結果表明，1個化合物具有較好的口服生物利用度（57.4%），具有進一步開發的價值。隨後我們嘗試將該化合物用於治療三陰性乳腺癌，獲得了較好的體外（抑制MDA-231乳腺癌細胞IC50：8.4 nM）和體內活性（將Y459注射到BALB/c-nu裸鼠瘤內後，病理切片顯示腫瘤細胞大面積死亡，但口服效果較差）。同時，基於β2亞基活性口袋建立了計算機虛擬篩選模型，對NCI資料庫虛擬篩選得到了一個先導化合物，其抑制β1、β2和β5的IC50值分別為2403 μM、15 μM及1130 μM，化合物對β2亞基具有很好的選擇性，但活性不夠強。通過本項目的研究，目前已經確證了篩選出的候選化合物在酶和細胞水平具有活性並且具有一定的酶選擇性，為下一步將深入研究其詳細作用機制奠定了很好的基礎。本課題具有很好的套用前景。