《新結構類型Hedgehog通路抑制劑的設計、合成及構效關係研究》是依託復旦大學，由董肖椿擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新結構類型Hedgehog通路抑制劑的設計、合成及構效關係研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：董肖椿
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
靶向Hedgehog(Hh)信號通路的抗腫瘤藥物已成為分子靶向抗腫瘤藥物研究領域新的熱點。Hh信號通路是維持腫瘤幹細胞的增殖、生存和自我更新必需的信號通路之一，在腫瘤的發生髮展中發揮著重要的作用，與人類超過1/3的腫瘤有著密切聯繫。本研究項目針對第一代Hh抑制劑存在的耐藥問題，擬在前期研究基礎上，以對Smo蛋白D473突變不敏感的Hh通路抑制劑為先導，在結構生物學信息指導下，保持關鍵氫鍵作用，設計一系列以鄰氨基苯甲醯胺及其吡啶類似物為新骨架Hedgehog通路抑制劑，合成100餘個新結構類型的Hh通路抑制劑，探索這類鄰氨基苯甲醯胺結構和生物效應之間的規律，進一步最佳化其它藥效基團結構及其連線方式，以提高活性、抗耐藥性和選擇性，得到1-2個新穎強效的第二代Hedgehog 信號通路抑制劑，對於提高腫瘤臨床治療效果，具有重要的科學意義和廣闊的臨床套用前景。
結題摘要
Hedgehog(Hh)信號通路是維持腫瘤幹細胞的增殖、生存和自我更新必需的信號通路之一，在腫瘤的發生髮展中發揮著重要的作用。靶向Hh信號通路的抗腫瘤藥物研究主要集中在Smoothened(Smo)蛋白抑制劑，目前已有Vismodegib、Sonidegib和Glasdegib三個藥物被開發上市，用於治療基底細胞癌和急性骨髓性白血病。本課題以Hh信號通路中關鍵蛋白Smo為靶點，在結構生物學信息指導下，設計合成了含氨基哌啶連線基團的酞嗪類、含3-氨基吡咯烷連線基團的酞嗪類、二甲基噠嗪類、鄰氨基苯甲醯胺類等多個結構類型總計100多個新目標化合物。並進行了體外Hedgehog信號通路抑制活性評價、體內外抗腫瘤實驗、靶蛋白Smo選擇性實驗、初步藥代動力學實驗和毒性實驗等綜合評價這些新結構類型的目標分子，並總結構效關係。經篩選發現Gli-luciferase實驗中有20多個化合物體外Hedgehog信號通路抑制活性IC50在10nM及以下；髓母細胞瘤體外抗腫瘤細胞活性測試發現多個化合物優於先導化合物和已上市藥物，IC50在30nM及以下；進一步動物體內實驗發現優選化合物對小鼠髓母細胞瘤移植瘤的生長具有很強抑制活性，略優於先導化合物。另外，以Vismodegib為代表的第一代Hh抑制劑存在因SMO突變帶來的耐藥問題。我們成功建立了在轉染了Smo突變體(D473H)的細胞篩選模型，經評價發現優選化合物對含野生型Smo蛋白和突變型(D473H)Smo蛋白的Hh信號通路抑制活性基本相同，而Vismodegib則對突變型(D473H)Smo蛋白的Hh信號通路抑制活性大大降低15倍。表明該新化合物有希望克服Smo突變帶來的耐藥問題，為今後開發Hedgehog信號通路抑制劑候選藥物奠定堅實基礎。
