《氣道慢性炎症性疾病中DNA損傷修復應答的分子機制》是依託浙江大學，由應頌敏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：氣道慢性炎症性疾病中DNA損傷修復應答的分子機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：應頌敏
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
PARP抑制劑作為一種針對同源重組缺陷疾病的合成致死治療手段，目前被認為是最有希望的抗腫瘤和慢性炎症疾病的無副作用分子靶向藥物之一。我們的前期研究發現了通過調控依賴PARP蛋白的DNA單鏈損傷修復，以及選擇性殺傷同源重組修復缺陷的腫瘤和炎症細胞的分子機制。我們通過動物實驗發現PARP抑制劑對氣道慢性炎症性疾病有顯著作用，但是機制尚不清楚。DNA氧化損傷是呼吸道慢性炎症，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的重要特徵之一。本課題將在前期研究的基礎上，深入探討這兩種疾病中的DNA損傷和修復機制。利用相關的DNA修復基因敲除小鼠和正在臨床試驗的各種DNA修復小分子抑制劑，檢測哮喘和COPD小鼠模型中的DNA損傷程度、修復效率、細胞凋亡、炎症細胞浸潤、炎症因子和粘液蛋白的表達和分泌等因素，進一步闡明DNA損傷修復的調控在氣道慢性炎症性疾病免疫反應中的分子作用，並為其作為治療靶點提供依據。
結題摘要
DNA氧化損傷及DNA修復作用在哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的病理過程中的分子機制尚不清楚。研究DNA損傷修復調控機制可為哮喘和COPD提供新的治療靶點，對開發有效控制和預防這兩種重大疾病的分子靶向新藥具有重要意義。 本項目得出以下研究結論: （1）在過敏原誘導的哮喘模型中，肺泡灌洗液中的炎症細胞以及肺組織的DNA損傷應答水平顯著升高，提示哮喘炎症伴隨 DNA損傷應答調控異常。（2）在香菸煙霧誘導的COPD小鼠模型中，肺泡灌洗液及肺組織中的炎症介質IL-17表達增加；肺泡灌洗液中的炎症細胞以及肺上皮細胞DNA損傷應答水平增高，表現為γH2AX與53BP1高表達，即存在明顯DNA損傷應答水平升高和基因組不穩定性升高；IL-17基因敲除後小鼠氣道炎症明顯減輕的同時γH2AX表達降低。（3）體外實驗中，香菸煙霧提取物可直接導致氣道上皮細胞(HBE細胞)氧化應激DNA損傷反應，提示香菸煙霧暴露引起的肺及膀胱組織的DNA損傷可能與IL-17的高表達有關。（4）利用Rad50基因敲除小鼠構建哮喘模型，發現Rad50基因敲除可以顯著緩解哮喘小鼠的氣道症，下調Th2型免疫反應，提示Rad50對哮喘小鼠氣道炎症的緩解，不僅與DNA損傷有關，而且可能通過DNA損傷調控免疫反應。（5）哮喘的持續狀態與炎症細胞上處於高表達水平的凋亡抑制蛋白Bcl-2密切相關，在哮喘動物模型中，以Bcl-2的抑制劑ABT-737或ABT-199氣道局部給藥能夠靶誘導炎症細胞凋亡，進而有效抑制氣道炎症與氣道高反應性，特別是對於激素治療無效或抵抗的中性粒細胞型哮喘有著理想的治療效果。 本項目的研究結果達到了課題的預期研究目標，即充分闡明了DNA損傷反應在慢性氣道炎症發病過程中的作用，並進一步闡明了該作用的具體機制。本項目已資助9篇已發表SCI期刊，另有數篇論文處於投稿階段，擬在SCI期刊發表。
