《ARID1A缺陷型胃癌與放療敏感性相關分子機制研究》是依託華中科技大學，由彭廣擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ARID1A缺陷型胃癌與放療敏感性相關分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：彭廣
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
中國胃癌發病率高，預後差，死亡率高。手術聯合放療是可根治胃癌患者的標準治療手段，然而胃癌放療療效亟待提高。ARID1A基因缺陷是胃癌常見分子變異,在DNA損傷修復中發揮重要作用。本研究組前期研究已揭示，①ARID1A蛋白通過控制CHK2蛋白穩定性調節細胞周期檢查點活化；②ARID1A缺陷通過增強NHEJ修復，削弱HR修復，調節DSB修復途徑的平衡；③ ARID1A缺陷型細胞具有放療抵抗性。根據前期研究結果，本課題擬進一步深入探索ARID1A在DNA損傷應答和DNA損傷修復中的作用機制，並從體內外研究水平，力求找到增加ARID1A缺陷型胃癌放射敏感性的分子靶點，通過進行個體化放射增敏靶向治療，為提高胃癌放療療效提供新的治療策略。
結題摘要
中國胃癌發病率高，預後差，死亡率高。手術聯合放療是可根治胃癌患者的標準治療手段，然而胃癌放療療效亟待提高。ARID1A基因缺陷是胃癌常見分子變異,在DNA損傷修復中發揮重要作用。本次課題我們證實ARID1A缺失會影響CHK2表達，ARID1A缺失與CHK2高表達相聯繫，DNA損傷後，ARID1A的表達水平會影響CHK2激活，ARID1A缺失會影響細胞對放射線的敏感性，而在敲低CHK2後ARID1A缺陷型細胞對放射治療敏感性增加，因此可採用CHK2抑制劑聯合放療治療ARID1A缺陷型腫瘤。此外，我們發現CHK1抑制劑可增強PARP抑制劑BMN673對胃癌的療效：使用siRNA抑制CHK1表達後，胃癌細胞系AGS和MKN1增殖能力及放射敏感性均顯著降低。我們發現CHK1抑制劑LY2606368可導致DNA損傷，顯著抑制胃癌細胞系AGS和MKN1增殖並誘導凋亡。此外，LY2606368可明顯抑制同源重組修復，並在體內外實驗中增強PARP抑制劑BMN673的抗腫瘤效應。
