《PARP-1通過3'UTR ARE結合蛋白調節mRNA穩定性的作用及機制研究》是依託東北師範大學，由巴雪青擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PARP-1通過3'UTR ARE結合蛋白調節mRNA穩定性的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：巴雪青
- 依託單位：東北師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
真核基因表達存在多層次調控，mRNA穩定性是影響基因表達不容忽視的一個轉錄後調控環節。 mRNA 3'UTR不穩定元件ARE是導致mRNA不穩定的重要遺傳決定因素。已有研究闡述了ARE結合蛋白磷酸化修飾對mRNA穩定性的影響，但mRNA穩定性調節是一個複雜精細的過程，作用機制亟待深入揭示。聚ADP核糖化（PAR化）是一種重要的蛋白翻譯後修飾，主要由PARP-1介導。我們前期工作發現PARP-1通過影響mRNA穩定性調節某些促炎基因表達，因此本研究將進一步探究（1）mRNA 3'UTR中ARE元件是否是PARP-1順式作用元件？（2）受PARP-1調節的ARE結合蛋白是什麼？（3）PARP-1與ARE結合蛋白相互作用的分子機制。（4）蛋白質PAR化在轉錄後水平影響促炎基因表達對於機體炎症病理進程的意義。項目的完成將為基因表達轉錄後調節表觀遺傳學機制增添新的內容，並揭示PARP-1分子新的生物學功能。
結題摘要
聚ADP-核糖化（PAR化）是一種重要的蛋白翻譯後修飾，主要有PARP家族的第一個成員APRP1催化完成。PARP1的活化參與DNA損傷修復、染色質複製、基因表達調控、細胞死亡等重要的細胞生物學過程。 已有的關於PARP1對基因表達調控作用的研究主要集中在其對轉錄活化機制的分析，本研究報導了PARP1調節基因表達的一種新途徑，即在轉錄後水平對mRNA穩定性進行調控；HuR作為RNA的穩定因子，它的功能調節機制以往更多關注於磷酸化修飾的作用，本研究揭示了HuR的新的修飾類型--PAR化修飾。研究發現，PARP1 通過3’UTR 上的ARE元件及ARE結合蛋白HuR影響mRNA的穩定性；LPS刺激促進了PARP1 與HuR 的相互作用及PARP1對HuR的PAR化修飾；HuR的PAR化修飾是其核質穿梭所必須的；HuR的PAR化修飾增強了其與靶mRNA結合的能力；HuR的D226是其發生PAR化的位點；226突變的HuR不能穩定靶mRNA。 本研究揭示了一種PARP1參與基因表達調節的新機制；對於經典的mRNA穩定蛋白HuR，本研究發現了其功能調節的新途徑。 在眾多影響mRNA穩定性的因素之中，ARE元件以及ARE結合蛋白一直是人們研究的重點，細胞中大約8% 的mRNA含有ARE元件，這類mRNA多數為短命的mRNA，如，原癌基因（c-fos等），細胞因子及炎症相關基因（TNFα，IL-1，IL-2，IL-3，GM-CSF）等。本項目研究提示了，根據HuR與PARP1蛋白相互作用的結構域序列設計細胞穿膜肽、篩選有阻斷作用的小分子化合物，將為炎症相關的疾病的治療提供新的策略。
