《組蛋白去甲基化酶JMJD1B對MLL相關白血病成因的機制研究》是依託浙江大學，由李思慧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：組蛋白去甲基化酶JMJD1B對MLL相關白血病成因的機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：李思慧
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
組蛋白的甲基化修飾是表觀遺傳的重要調控機制之一，這一過程需要組蛋白甲基轉移酶、去甲基化酶及下游效應蛋白的共同參與和協調調控。組蛋白甲基化修飾異常與許多疾病如MLL基因重排導致的白血病的發生密切相關。目前針對組蛋白去甲基化酶的研究主要是作用於賴氨酸的去甲基化酶，特異性作用於精氨酸的組蛋白去甲基化酶尚無明確報導。前期工作中，我們初步鑑定出JMJD1B具有針對組蛋白精氨酸H4R3位點的去甲基化酶活性。本申請中，我們擬通過質譜等相關手段驗證這一全新的結果，檢測不同甲基化修飾狀態的H4R3對白血病相關基因轉錄和表達水平的影響，觀察JMJD1B基因沉默對這一相互作用模式的效應及對組蛋白其它表觀遺傳修飾狀態的影響。我們將鑑定JMJD1B互作蛋白，深入研究JMJD1B功能發揮的調控機制，並通過構建JMJD1B特異性敲除小鼠模型研究JMJD1B的生理功能及JMJD1B缺失所引發的MLL相關白血病的分子機制。
結題摘要
組蛋白的甲基化修飾是表觀遺傳的重要調控機制之一，這一過程需要組蛋白甲基轉移酶、去甲基化酶及下游效應蛋白的共同參與和協調調控。組蛋白甲基化修飾狀態與諸多生命過程密切相關，如DNA損傷應答、基因轉錄、細胞周期、信號轉導及細胞分化等。目前針對組蛋白去甲基化酶的研究主要是集中在作用於賴氨酸的去甲基化酶，特異性作用於精氨酸的組蛋白去甲基化酶尚無明確報導。本項目中，我們發現並證明JMJC去甲基化酶家族成員JMJD1B具有針對組蛋白精氨酸H4R3位點對稱性雙甲基化修飾（H4R3me2s）和單甲基化修飾（H4R3me1）的去甲基化酶活性。JMJD1B在造血幹細胞HSPC中高表達，並與HSPC中遺傳標記H3K9me2及H4R3me2s的去甲基化狀態具有直接相關性。JMJD1B通過對H4R3me2s及 H3K9me2遺傳標記的去甲基化作用調控對HSPC的生存，增殖及分化有重要影響的基因表達。造血幹細胞HSPC中去甲基化酶JMJD1B同甲基轉移酶PRMT5協同作用調控H4R3me2s遺傳標記的動態平衡及造血相關基因的表達。造血幹細胞中敲除JMJD1B導致造血功能缺陷。此外，我們也有實驗結果表明JMJD1B通過調控H4R3me2s的去甲基化水平參與DNA損傷修復過程及小鼠眼部神經發育。我們希望通過後續的實驗繼續探討JMJD1B影響下游基因表達調控的具體途徑及參與造血幹細胞發育、DNA損傷修復過程及小鼠眼部神經發育的具體機理。
