Mdm2在Axin-p53信號通路中的調控機制

《Mdm2在Axin-p53信號通路中的調控機制》是依託廈門大學，由賀穎擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Mdm2在Axin-p53信號通路中的調控機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：賀穎
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

p53是一種多功能蛋白，在腫瘤抑制、DNA損傷修復及代謝調控中起重要的作用。我們實驗室的研究表明Axin是一種介導p53激活的重要架構蛋白，它能與HIPK2激酶和p53形成複合體介導UV等激活p53，進而調控細胞凋亡。Mdm2是p53最重要的負調控因子，它既被p53誘導表達，又反過來抑制p53的活性，形成一個自動調節的負反饋循環。以往的研究認為Mdm2在p53通路中的主要作用是其泛素化p53引起的，我們發現缺乏泛素連線酶活性的Mdm2仍能抑制Axin激活p53，表明在Axin-p53路中Mdm2的泛素連線酶作用並不是最主要的，可能存在一種全新的作用機制。本項目擬探討Mdm2在Axin誘導激活的p53信號通路中的作用，從而闡述Mdm2和Axin/HIPK2/p53複合體在細胞凋亡途徑的調控機制，進一步揭示Mdm2抑制Axin激活p53的分子機制。

結題摘要

體軸發育抑制因子Axin是一個重要的架構蛋白，參與Wnt、JNK、TGF-β及p53等多種信號轉導途徑的調控。在p53信號通路中，Axin與p53、HIPK2及Daxx等相互作用形成複合物，誘導p53的轉錄活化，共同促進細胞的凋亡。Mdm2（鼠雙微體基因2）是p53信號通路中最重要的負調節因子，它可與p53相互作用下調p53的轉錄活性，並通過其泛素連線酶功能介導p53的降解。Mdm2是否參與Axin誘導p53的轉錄激活，其作用機制如何至今未明。本項目採用生物化學及分子生物學方法對Mdm2在Axin-p53信號通路中的作用及其作用機制進行研究，發現Mdm2能夠抑制Axin誘導p53的轉錄激活，同時抑制p53第46位絲氨酸的磷酸化及p53依賴的細胞凋亡。有趣的是，與以往研究不同，Mdm2對Axin-p53信號通路的抑制作用不依賴於它的泛素連線酶活性，無論是野生型Mdm2或是其泛素連線酶失活體都能通過競爭Axin與p53及Axin與HIPK2的結合而抑制Axin複合體對p53的激活。Mdm2的p53結合域缺失體則不能抑制Axin對p53的激活。在不同的刺激強度下，Mdm2的表達水平發生改變，從而調節Axin/p53/HIPK2複合體的形成。在亞致死損傷劑量刺激下，Mdm2的表達量急劇升高，破壞Axin/p53/HIPK2複合體的形成，細胞進入周期阻滯；在致死劑量刺激下，Mdm2表達量降低，Axin/p53/HIPK2複合體大量形成，激活p53的轉錄活性及其介導的細胞凋亡。此外，我們對p53信號通路中另一個重要的負調控因子MdmX也進行了初步的研究。MdmX在結構上與Mdm2高度相似，但不具備其泛素連線酶活性。我們發現，MdmX對Axin-p53信號通路的抑制與Mdm2相似，都是通過競爭Axin與p53的結合而實現。本項目的研究揭示了Mdm2及MdmX對Axin-p53信號通路調控的一種新的作用機制，對全面了解Mdm2及MdmX的細胞生物學功能及深入了解Axin-p53信號通路在細胞及腫瘤生物學中的作用具有重要意義。