《MDM2-p53信號通路調控胰島β細胞胰島素分泌功能的機制研究》是依託復旦大學，由李曉牧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MDM2-p53信號通路調控胰島β細胞胰島素分泌功能的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李曉牧
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰島β細胞功能異常與2型糖尿病密切相關,但其調控機制尚不明確。MDM2-p53信號通路參與細胞應激和葡萄糖代謝的調控機制，迄今對其與β細胞功能的關係知之甚少。我們的預實驗結果發現肥胖小鼠胰島β細胞MDM2，p53水平顯著上調；MDM2抑制劑導致β細胞p53上調，胰島素分泌缺陷和線粒體功能異常。因此我們提出假說：MDM2-p53可能通過抑制線粒體代謝影響β細胞胰島素分泌功能。為驗證這一假說，我們將利用已建立的MDM2胰島β細胞選擇性敲除小鼠、離體胰島、及MIN6 β細胞為研究模型，通過胰島素分泌功能測定、線粒體功能測定、慢病毒感染系統、生物信息學等手段，從分子、細胞、組織以及動物水平等層次探討MDM2-p53對β細胞分泌功能的調控作用， 明確MDM2-p53通過對PC轉錄調控影響線粒體功能的機制。本研究將從MDM2-p53這個新視點揭示調控β細胞功能的基本機制，為防治2型糖尿病提供新靶點。
結題摘要
在胰腺β細胞中，線粒體代謝對葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）至關重要，然而我們對調控線粒體中間代謝產物穩態的分子機制卻知之甚少。本研究顯示，在小鼠中通過基因敲除或藥物抑制p53的負性調控子MDM2，可激活β細胞中的p53，並損害GSIS，導致糖耐受不良。其機制是，p53激活可抑制線粒體中丙酮酸脫羧酶（PC）的表達，導致三羧酸循環的中間產物草醯乙酸和NADPH產量減少，並損害耗氧量。在缺乏MDM2的胰島中受損的GSIS和線粒體代謝可通過恢復PC的表達逆轉。在致糖尿病的情況下，小鼠β細胞中MDM2和p53表達上調，而PC減少。藥物抑制p53可通過恢復PC表達來緩解糖尿病胰島中的GSIS受損。因此，MDM2-p53-丙酮酸羧化酶信號軸可將線粒體代謝和胰島素分泌、葡萄糖穩態聯繫在一起，代表了一個新的糖尿病治療潛在靶點。
