《糖化終末產物誘導胰島β細胞炎性損傷的分子機制研究》是依託上海交通大學，由蘇青擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：糖化終末產物誘導胰島β細胞炎性損傷的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蘇青
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰島β細胞功能進行性減退是2型糖尿病突出的病理生理基礎，其機制尚未完全闡明。申請者的前期研究顯示，葡萄糖的衍生物糖化終末產物(AGEs)可導致β細胞活性氧(ROS)生成增加，造成細胞損傷，同時觀察到NLRP3炎症小體表達上調及白細胞介素-1β(IL-1β)分泌增加，用AGEs受體特異性抗體阻斷相關信號轉導可逆轉上述變化。本項目擬在此基礎上進一步探討AGEs及相關阻斷措施（RAGE、ROS、NLRP3、ASC、Caspase-1及IL-1β阻斷）對MIN6細胞及培養的小鼠胰島NLRP3-ASC-Caspase 1-IL-1β系統及胰島素分泌功能的影響；並觀察給予AGEs對正常小鼠、Nlrp3-/-、Pycard-/-和Casp-1-/-小鼠β細胞的影響。本項目旨在闡明NLRP3炎症小體在AGEs誘導的β細胞損傷中的關鍵作用，為β細胞保護開闢新思路，並在分子水平上揭示免疫-代謝相互作用及機制。
結題摘要
葡萄糖的衍生物糖化終末產物（advanced glycation end products，AGEs）是葡萄糖和含氨基生物分子（蛋白質、核酸和脂類）通過非酶糖化作用緩慢形成的一類結構複雜的化合物。AGEs與代謝性炎症及腫瘤的發生髮展密切相關，但機制不清。本研究探討NLRP3炎症小體在AGEs誘導胰島β細胞損傷中的作用以及AGEs對胃腸道腫瘤侵襲轉移的影響和潛在機制。NLRP3（nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing receptor, pyrin domain-containing 3）炎症小體在代謝性疾病的發生髮展中起著重要的作用，可能是炎症和糖尿病等代謝疾病之間的紐帶。本研究通過在體和離體兩方面實驗證明AGEs導致小鼠胰島β細胞結構和功能損傷與激活NLRP3炎症小體有關，NLRP3基因敲除能夠顯著改善Gly–AGEs誘導的胰島β細胞損害。相關作用機制簡述如下：AGEs結合巨噬細胞上的RAGE受體後誘導氧化應激，產生ROS激活NLRP3炎症小體，分泌IL-1β；AGEs和IL-1β通過上調MCP-1表達促進巨噬細胞浸潤進入胰島中；巨噬細胞釋放增多的IL-1β可損傷胰島中的β細胞。我們的研究為糖尿病患者β細胞保護開闢了新的思路，即通過對NLRP3通路的特異性抑制，改善AGEs導致的胰島β細胞損傷。Sp1被認為是一個綜合性的轉錄因子，參與調節眾多看家基因的表達。我們的研究表明AGEs與RAGE的結合調控Sp1的表達，而Sp1介導AGEs/RAGE依賴的信號通路。AGEs/RAGE/ERK/Sp1/MMP2信號通路會促進大腸癌細胞的侵襲和轉移。這些研究結果或許能為以AGEs/RAGE軸為靶點的新的臨床治療策略的提出提供一定的理論基礎。
