Aβ糖化終末產物誘導的腦AD樣病理和功能變化及機制研究

《Aβ糖化終末產物誘導的腦AD樣病理和功能變化及機制研究》是依託華中科技大學，由周新文擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Aβ糖化終末產物誘導的腦AD樣病理和功能變化及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周新文
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

老年和糖尿病人群是AD的高發人群，AGEs（糖化蛋白終末產物）可能是導致AD發生的重要危險因素。最近研究資料證明AGEs可以上調Aβ生成、增加Aβ神經毒性以及上調其受體RAGE的表達和分布等，引起神經損傷，參與AD的發病過程。本人預實驗結果顯示BSA-AGE能夠促進AD樣tau異常磷酸化,轉人突變APP小鼠腦AGEs水平比同窩非轉基因小鼠顯著升高，提示Aβ糖化終末產物（Aβ-AGEs）可能是促進AD樣病變的重要環節之一，但其機制不清。基於上述資料，本課題擬從細胞（細胞系和原代神經元）和整體（SD大鼠和轉人突變APP小鼠）水平，闡明Aβ-AGEs是否能誘導AD特徵性病理改變和損傷學習記憶損傷，並研究其相關機制；通過抑制Aβ-AGEs形成或相關細胞信號分子探討能否逆轉或減輕AD模型鼠AD樣病變和行為學損傷。研究對深入理解AD和發現防治AD的新靶分子具有重要的理論和實踐意義。

結題摘要

糖尿病已經確認為AD發生的主要危險因素之一,糖代謝紊亂可以引起機體內蛋白糖化（AGEs）水平升高。本課題研究發現AD小鼠模型Tg2576（轉人突變型APP）,腦內糖化蛋白水平明顯高於同齡對照組。研究證實糖化蛋白的主要由Aβ糖化（Aβ-AGE）組成，AD樣的tau異常磷酸化水平和腦功能損傷與Aβ-AGE水平呈正相關, Aβ-AGE的毒性明顯強於Aβ。體內和體外實驗均證明藥物抑制Aβ-AGE可以有效的降低tau異常磷酸化和Aβ生成，同時改善小鼠學習和記憶功能。Aβ-AGE誘導AD樣病理和腦功能損傷的主要分子機制是通過AGEs受體RAGE介導，抑制PKB活性而激活GSK3，進而誘導AD樣病理和腦功能損傷。研究建立了冷應激和能量代謝異常細胞和鼠動物AD樣模型，發現能量代謝感受分子AMPK/Sirt1和TRPV1的活性改變與AD樣病理變化和腦功能損傷呈明顯相關性，用AMPK/Sirt1和TRPV1特異性激動劑，可以分別有效的改善能量代謝異常AD樣模型和應激AD樣模型的tau病理改變和功能損傷，其機制有待繼續研究。課題闡明澱粉樣蛋白可以形成糖化蛋白，糖化澱粉樣蛋白的毒性明顯增加，其誘導AD樣病理變化和腦功能損傷毒作用增強，該機制可能是代謝紊亂誘導AD樣病理改變的途徑之一。糖化蛋白形成的上游分子（AMPK/Sirt1）可以改善代謝紊亂相關AD樣模型的病理改變和腦功能損傷，其詳細機制不清楚。上游和早期分子機制的闡明對代謝異常相關AD的預防具有重要意義。