《FAM3A調控胰島β細胞胰島素分泌過程的機制》是依託北京大學，由楊吉春擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：FAM3A調控胰島β細胞胰島素分泌過程的機制
- 項目負責人：楊吉春
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
FAM3家族是2002年發現的細胞因子樣基因家族，包括FAM3A，FAM3B/PANDER、FAM3C和FAM3D四個成員。申請人長期研究PANDER在糖脂代謝中的調控機制。目前，FAM3A的生物學功能尚不清楚。申請人最近闡明FAM3A是PPARγ的靶基因，其通過影響ATP合成分泌在肝臟糖脂代謝中起重要調控作用。預實驗揭示在人與動物胰腺中，FAM3A特異表達於胰島β細胞中，且在2型糖尿病發生時顯著下降。本研究擬在前期發現的基礎上，進一步：（1）在動物整體水平上分析FAM3A基因敲除小鼠胰島素分泌功能的變化；（2）明確FAM3A蛋白在胰島β細胞線粒體中的定位及對ATP合成分泌的影響；（3）深入研究FAM3A通過影響ATP合成分泌調控胰島β細胞胰島素分泌的機制。闡明新線粒體蛋白FAM3A在胰島素分泌調控中的作用及其機制，對深入了解胰島β細胞胰島素分泌障礙的發生過程及2型糖尿病防治具有重要的科學意義。
結題摘要
在前期研究中，課題組揭示FAM3基因家族成員FAM3A是一個新線粒體蛋白，其在抑制肝臟糖異生及脂質合成，及增加脂質氧化過程中起重要作用。肥胖及胰島素抵抗發生時，肝臟FAM3A表達下調，是肝臟糖異生及脂質合成增加的重要新機制。然而，FAM3A是否在胰島β細胞功能代謝中起重要調控作用未知。在該自然基金的資助下，申請人課題組闡明：（1）FAM3A通過調控ATP合成、抑制ROS生成與調節細胞鈣穩態，在胰島素表達與分泌及胰島β細胞增殖過程起重要調控作用。FAM3A表達下降，是2型糖尿病發生過程中胰島β細胞功能障礙（胰島素分泌障礙及胰島beta細胞損傷）發生的重要新機制；（2）在肥胖及胰島素抵抗發生過程中，高血糖及游離脂肪酸會激活轉錄因子NFE2，其誘導miR-423-5p表達。miR-423-5p直接抑制FAM3A表達及其信號通路，從而誘導胰島β細胞功能障礙及肝臟糖脂代謝異常，最終導致2新糖尿病及脂肪肝發生；（3）確立FAM3C通過調控HSF1及CaM表達，以非胰島素及鈣離子依賴的途徑激活Akt通路及抑制mTOR通路，抑制肝臟糖異生及脂質合成過程，緩解糖尿病及脂肪肝。以上系列研究揭示了多條新的糖脂代謝調控通路，及數個潛在的糖尿病及脂肪肝干預靶點。這些研究，為深入了解2型糖尿病及脂肪肝的發病機制，注入了新理念及信息。 在課題資助期間，課題組以通訊作者身份發表SCI論文11篇，包括Diabetes （三篇），總影響因子約67。指導6名研究生獲得碩士及博士學位。
