《PTP-PEST在胰島素分泌和胰島B細胞凋亡中的作用及分子機制》是依託山東大學，由於曉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PTP-PEST在胰島素分泌和胰島B細胞凋亡中的作用及分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：於曉
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）是重要的細胞調控因子，與胰島細胞增殖凋亡、胰島素抵抗和胰島素分泌等生理過程密切相關。PTP-PEST在多種生理活動中至關重要，其全身基因敲除小鼠致死，但其在糖脂代謝和胰島細胞中的功能知之甚少。我們套用胰島B細胞特異性敲除PTP-PEST基因小鼠和其特異性小分子抑制劑的前期實驗結果表明：PTP-PEST調控葡萄糖誘導的胰島素分泌和高脂誘導的胰島B細胞凋亡；同時其磷酸酶活力和蛋白水平也受到高糖/高脂的調節。理解PTP-PEST在胰島細胞中的功能及作用機制，具有重要科學意義。基於這些研究基礎，本課題將聯合動物實驗，細胞電生理學、分子與細胞生物學和生化酶學等方法，闡明PTP-PEST在調控胰島素分泌和胰島B細胞凋亡中的作用及分子基礎，尤其是PTP-PEST對胰島B細胞中的鈣信號和對PDK1-AKT信號途徑的調控機理，以及PTP-PEST在胰島B細胞中受調控的分子機制。
結題摘要
蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）是重要的細胞調控因子，與胰島細胞增殖凋亡、胰島素抵抗和胰島素分泌等生理過程密切相關。PTP-PEST在多種生理活動中至關重要，其全身基因敲除小鼠致死，但其在胰島細胞中的功能和作用機制知之甚少，而且對於PTP-PEST的底物特異性及其分子基礎還十分不清楚。闡明PTP-PEST的底物選擇性和受調控機制既是目前的研究熱點也具有重要科學意義。我們最近發現了PTP-PEST對其底物EGFR/HER2家族成員的多個酪氨酸磷酸化位點具有選擇性，通過晶體結構解析和酶學方法確定了PTP-PEST的底物選擇性及結構基礎，發現了PTP-PEST通過去磷酸化同一個的底物不同磷酸化位點調控細胞增殖或遷移，最後還發現在PTP-PEST位於N端的一個環上存在可以被CDK2磷酸化的位點，並且PTP-PEST的底物選擇性受CDK2磷酸化調控。綜上所述，我們的研究結果不僅揭示了PTP-PEST去磷酸化底物的工作機制，而且發現了PTP-PEST受調控的分子機制，並且介導不同的細胞功能，我們的研究為開發靶向特定底物的PTPN12小分子抑制劑提供了堅實的理論基礎。
