《鋅轉運蛋白Zip基因敲除小鼠胰島素分泌障礙的分子機制》是依託浙江大學，由王鑫慧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：鋅轉運蛋白Zip基因敲除小鼠胰島素分泌障礙的分子機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：王鑫慧
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
鋅是人體必需微量元素。胰島β細胞中含有高濃度的鋅離子，但功能及調控機制還不清楚。Zip轉運蛋白（又稱Slc39a）家族是細胞攝取鋅的主要通道蛋白家族，在哺乳動物中有14個成員。申請人所在團隊在國際上首先報導了Zip1、Zip2、Zip3、Zip4、Zip5、Zip7、Zip11及Zip13的鋅離子轉運功能及翻譯後調控機制；近年製備了多個Zip基因敲除小鼠模型，為深入研究Zip家族以及鋅的生理功能奠定了基礎。我們近期對系列Zip基因敲除小鼠進行了糖耐量篩選，發現某一Zip基因敲除小鼠其糖耐量顯著受損及胰島素分泌障礙。進而，在分離培養的原代胰島中發現葡萄糖刺激的胰島素分泌被明顯抑制，並伴隨著ATP合成受阻及調控胰島素分泌的多個關鍵基因下調。本項目將以條件性基因敲除小鼠和糖尿病模型小鼠為主要實驗工具，探討Zip及鋅離子對胰島素分泌的調節模式和分子機制，為糖尿病的防治提供理論依據。
結題摘要
已有人群研究提示，膳食鋅攝入不足及機體鋅水平降低與糖尿病發生具有顯著關聯。但膳食鋅補充是否能過作為預防或治療糖尿病的臨床干預手段仍沒有明確結論。而近年來，鋅補充對糖尿病的防控作用也引起越來越多科學家及民眾的重視。我們通過對臨床試驗數據的分析，發現鋅補充在糖尿病患病及高風險人群中對血糖控制均具有較好效果，表現出對血糖（空腹及餐後）、胰島素敏感性（空腹胰島素及HOMA-IR）、糖基化損傷（HbA1c）以及慢性炎症（hs-CRP）等6項指標的一致改善作用。我們的這項研究為補充鋅可作為糖尿病預防和治療的有效輔助臨床手段提供了直接證據。在分子機制方面，已發現鋅穩態對胰島功能執行、慢性炎症調節以及組織葡萄糖利用等方面具有多重調控作用，但胰島β細胞中鋅離子穩態的分子調節機制及其對糖代謝的調控效應還不清楚。我們通過對多種糖尿病小鼠模型及胰島細胞特異基因敲除小鼠模型的實驗研究，首次發現了轉運蛋白Slc39a5（Zip5）對胰島β細胞鋅離子穩態及胰島素分泌具有重要調節作用，闡明了“鋅-Sirt1-Pgc-1α-Glut2”軸調節β細胞的葡萄糖感應及胰島素分泌的分子網路，還首次在體內證實了鋅離子可作為胰島素模擬劑（Insulin mimetics）發揮不依賴於胰島素的直接降糖作用。主要研究結論已在中國國際生物微量元素大會（2019）做口頭報告，並在國際鋅生物學會在日本京都舉辦的“The 6th Meeting of International Society for Zinc Biology（ISZB-2019）”以及中國生物物理學會在西藏舉辦的“低氧與健康科學大會”（2018）進行2次海報展示。主要研究成果已在Protein Cell（共1第1，2019年，IF：7.575）和Am J Clin Nutr（共1第1，2019年，IF：6.568）期刊發表，後者還被AJCN雜誌選出作為編輯推薦（Editor’s choice）論文（23選2），兩篇研究論文中本基金號均為第一標註。
