《鋅轉運蛋白ZIP在鐵再循環中的作用及分子機制》是依託浙江大學，由趙璐擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：鋅轉運蛋白ZIP在鐵再循環中的作用及分子機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：趙璐
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
鐵是人體必需微量元素，其穩態失衡引發多種疾病，倍受社會關注。我們課題組前期圍繞巨噬細胞鐵再循環開展了系統研究，發現膜蛋白FPN1是巨噬細胞鐵外排蛋白（Blood,2011; Hepatology,2012），揭示新基因Mon1a通過影響FPN1調控鐵穩態（Nature Genetics,2007），還發現溶酶體鐵離子通道蛋白TRPML1（Nature, 2008）。但這些研究基礎顯示巨噬細胞還存在未知的鐵離子進出系統。有研究提示鋅轉運體ZIP蛋白可參與鐵穩態代謝。為深入研究ZIP功能，我們製備了其條件性基因敲除小鼠。發現Zip巨噬細胞基因敲除後，小鼠顯現鐵代謝紊亂及巨噬細胞功能障礙，提示ZIP參與機體鐵代謝。本項目擬利用Zip基因敲除小鼠及多種實驗體系，在細胞、組織及整體水平展開多層次整合研究，探討ZIP在鐵再循環中的功能機制，豐富鐵穩態理論，為闡明鐵失衡相關疾病的防治提供理論依據。
結題摘要
巨噬細胞是機體先天性免疫的重要組成細胞，有細胞吞噬、抗原提呈及細胞因子分泌等多種功能，並能通過吞噬衰老紅細胞參與鐵再循環，是研究機體免疫及鐵代謝的重要對象。本項目前期數據提示鋅轉運蛋白Zip10的巨噬細胞條件性基因敲除小鼠出現了血清及組織低鐵表型，因此初期目標為檢測鋅轉運蛋白Zip10在巨噬細胞鐵再循環中的作用機制。在深入研究過程中，發現Zip10巨噬細胞基因敲除小鼠的鐵缺乏表型是基於機體巨噬細胞數目減少後鐵重吸收受阻的繼發現象。基於這一關鍵發現，深入研究Zip10調控巨噬細胞發育的分子機制，做出以下重要發現：（1）Zip10條件性基因敲除小鼠在LPS炎症刺激下存活率較野生型升高，體內炎性細胞因子水平下降；（2）Zip10條件性基因敲除小鼠巨噬細胞能正常分泌細胞因子，但該細胞數目顯著減少；（3）Zip10條件性基因敲除小鼠巨噬細胞內鋅離子水平下降，同時細胞凋亡關鍵因子p53的蛋白穩定性升高；（4）在巨噬細胞中同時敲除p53和Zip10後，小鼠巨噬細胞數目及LPS刺激後炎症反應均較Zip10巨噬細胞單敲小鼠顯著回升；（5）低鋅條件下，野生型小鼠在炎症刺激後出現Zip10巨噬細胞基因敲除小鼠相似表型，且該表型能通過補鋅挽救。基於這些發現，得出結論：Zip10通過改變巨噬細胞中鋅水平並影響p53蛋白穩定性，從而調控炎症反應中巨噬細胞凋亡水平。本項目研究成果確認Zip10為首個巨噬細胞鋅轉運蛋白，並為炎症及敗血病等疾病的防治提供了新靶點。該研究成果發表在國際期刊Proc Natl Acad Sci U S A (2017)。此外，在該基金的支持下，還研究了鐵穩態與人群肥胖及妊娠期糖尿病的發病風險關聯，膳食鎂攝取與心血管疾病的發病風險關聯，以及ZNT10調控機體錳離子穩態的分子機制等，研究結果分別發表在Obes Rev (2015), Asia Pac J Clin Nutr (2017), BMC Med (2016) 及PLoS Genet (2017) 上。
