《HDAC6-Hsp90-GR軸調控胰島β細胞功能的機制研究》是依託復旦大學，由張娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HDAC6-Hsp90-GR軸調控胰島β細胞功能的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張娟
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰島β細胞功能障礙是糖尿病的重要特徵。我們前期研究發現地塞米松預處理顯著降低胰島β細胞糖刺激的胰島素分泌(GSIS)，而去乙醯化酶抑制劑能明顯改善地塞米松對胰島GSIS的損傷作用，提示蛋白乙醯化在對抗地塞米松誘導的胰島功能損傷中起重要作用。已有文獻報導組蛋白去乙醯化酶6(HDAC6)通過調節熱休克蛋白90(Hsp90)乙醯化，影響糖皮質激素受體(GR)向核內轉位和肝糖異生。我們預實驗提示HDAC6在胰島中高表達，HDAC6抑制劑顯著增加胰島β細胞分泌能力，據此我們提出假設：HDAC6可能通過Hsp90-GR通路介導胰島β細胞功能。本項目擬在細胞和整體水平，以免疫組化、免疫共沉澱、RNA干擾及雷射共聚焦等技術明確HDAC6-Hsp90-GR軸確實存在於胰島β細胞並參與基礎調控，從而以全新視角探索胰島β細胞功能調控的可能機制，為糖尿病的治療提供新的思路。
結題摘要
蛋白乙醯化作為轉錄後的修飾在基因表達調控、蛋白穩定性和信號轉導中的作用日益受到重視。乙醯化修飾不僅調控組蛋白和轉錄因子的基因表達，而且通過影響酶蛋白功能調節代謝信號通路。最新研究提示組蛋白去乙醯化酶6(HDAC6)通過去乙醯化胞漿中的熱休克蛋白90(Hsp90)，抑制Hsp90-糖皮質激素受體(GR)蛋白複合物的相互作用，減少GR向細胞核內轉位，參與調節肝臟糖異生、神經元變性及腫瘤發生等重要代謝過程。胰島對代謝調節起重要作用，因此蛋白乙醯化與胰島功能的關係值得關注。我們發現多種去乙醯化酶在大鼠胰島和MIN6細胞均有表達，去乙醯化酶抑制劑TSA能夠顯著促進胰島素分泌，並改善地塞米松抑制的糖刺激的胰島素分泌，靶向抑制HDAC6可以使HSP90發生乙醯化，從而破壞其分子伴侶的功能，阻止Hsp90-GR複合物相互作用。廣譜去乙醯化酶抑制劑TSA與HDAC6特異性抑制劑均可以增加HSP90a的乙醯化。TSA和Tubacin對GR總蛋白的表達沒有影響，靶向抑制HDAC6可以使HSP90發生乙醯化，從而破壞其分子伴侶的功能，阻止Hsp90-GR複合物相互作用，使糖皮質激素受體（GR）入核增加。本項目在細胞和整體水平，以免疫組化、RNA干擾、免疫共沉澱及雷射共聚焦等技術明確了HDAC6-Hsp90-GR軸通路參與調控胰島功能的機制，為改善胰島細胞分泌功能的糖尿病治療靶點提供理論基礎。本課題完成了原計畫的研究目標，研究內容無大的調整和變動。在原有的研究內容上增加了對CART和Tph1在胰島細胞中的功能研究，CART（古柯鹼和苯基丙胺-調控的轉錄因子）和Tph1（色氨酸羥化酶1）是cAMP-PKA-CREB信號通路在胰島細胞的靶點。同時進一步延伸明確了腫瘤代謝中肝內膽管細胞癌里S100A11通過SMAD2/3信號通路促進TGF-b1誘導的EMT。同時協助培養1名碩士研究生，2名博士研究生，已發表的論文共4篇，SCI收錄 3篇（最高影響因子5.498分），核心期刊1篇。
