《Brd2調控胰島B細胞增殖的機制研究》是依託復旦大學，由劉曉霞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Brd2調控胰島B細胞增殖的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉曉霞
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰島B細胞是機體分泌胰島素的重要組織，因此如何維持胰島B細胞的數量和功能是糖尿病研究領域的一個重要問題。研究發現一個雙 Bromodomain 蛋白（Brd2）在胰島B細胞增殖方面有重要的調節作用。在Brd2蛋白表達被抑制的小鼠模型中，胰島的體積，數量以及胰島素的分泌量均有顯著提高，但其調控胰島B細胞增殖的具體機制並不明確。在腫瘤細胞中Brd2可通過特異性識別組蛋白末端乙醯化的賴氨酸位點, 將SWI/SNF等轉錄複合物連線到乙醯化的染色質上，從而參與目標基因的表達調控。我們在前期研究中，通過Piggybac轉座子技術，構建出Brd2+/-小鼠模型，並獲得與之前研究結果相同的表現性狀。我們擬利用該動物模型及體外培養胰島B細胞系，來驗證Brd2及SWI/SNF轉錄複合物之間在胰島B細胞中的相互作用，並進一步研究其下游信號通路，為糖尿病治療的研究提供新的方向。
結題摘要
胰島B細胞是機體分泌胰島素的重要組織，因此如何維持胰島B細胞的數量和功能是糖尿病研究領域的一個重要問題。研究發現一個雙 Bromodomain 蛋白（Brd2）在胰島B細胞增殖方面有重要的調節作用。在Brd2蛋白表達被抑制的小鼠模型中，胰島的體積，數量以及胰島素的分泌量均有顯著提高，但其調控胰島B細胞增殖的具體機制並不明確。在腫瘤細胞中Brd2可通過特異性識別組蛋白末端乙醯化的賴氨酸位點, 將SWI/SNF等轉錄複合物連線到乙醯化的染色質上，從而參與目標基因的表達調控。我們在前期研究中，通過Piggybac轉座子技術，構建出Brd2+/-小鼠模型。我們擬利用該動物模型及體外培養胰島B細胞系，來驗證Brd2及SWI/SNF轉錄複合物之間在胰島B細胞中的相互作用，並進一步研究其下游信號通路，為糖尿病治療的研究提供新的方向。實驗結果表明，採用Piggybac轉座子技術抑制Brd2在小鼠體內表達所產生的突變小鼠，糖耐量實驗中血糖低於野生型小鼠，與之前發表文獻中的結果類似，但除此之外，該小鼠模型的實驗結果均未發現與之前其他Brd2表達抑制小鼠模型類似的結果，Piggybac轉座子獲得的Brd2表達抑制小鼠模型體重、胰島體積和數量同野生型小鼠無明顯差別。並且通過高脂飲食餵養後的突變型小鼠體重明顯低於野生型小鼠，而高脂飲食飼養後兩組小鼠的糖耐量無明顯差異。此外，體外細胞模型中，我們利用質粒轉染，在胰島B細胞瘤細胞系MIN-6中過表達或抑制Brd2基因，發現過表達Brd2基因促進MIN-6增殖，而抑制Brd2基因則阻礙MIN-6生長。同時通過Brd家族特異性小分子抑制劑，我們成功抑制了MIN-6細胞生長，並誘導產生細胞凋亡。結合體外和體內實驗結果，我們認為Brd2及其他Brd家族成員在胰島B細胞中起到了調節胰島細胞功能的作用。在正常胰島細胞中，抑制Brd2可促進胰島B細胞胰島素分泌，降低血糖，減輕體重。在胰島B細胞瘤中，Brd2及其他Brd家族成員可能起到了促進胰島細胞瘤增生，並進一步促進胰島素分泌的作用。而抑制Brd2及其他Brd家族成員可有效控制胰島細胞瘤增殖，降低胰島細胞瘤胰島素分泌。
