B淋巴細胞調節肥胖及胰島素抵抗的作用及機制研究

《B淋巴細胞調節肥胖及胰島素抵抗的作用及機制研究》是依託復旦大學，由丁和遠擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：B淋巴細胞調節肥胖及胰島素抵抗的作用及機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：丁和遠

項目摘要

肥胖及胰島素抵抗是一種慢性系統性低度炎症，與先天性免疫和獲得性免疫密切相關。研究證實，巨噬細胞、T淋巴細胞、NK細胞均參與肥胖及胰島素抵抗發病過程。但B淋巴細胞與肥胖及胰島素抵抗相關研究甚少。有研究發現，DIO小鼠內臟脂肪組織中B淋巴細胞浸潤增加。本課題組前期研究發現免疫球蛋白類別轉化與肥胖及胰島素抵抗密切相關。因此有必要進一步明確B淋巴細胞在肥胖及胰島素抵抗中的具體作用及可能機制。.本課題採用hCD20 C57BL/6轉基因小鼠和C57BL/6野生型小鼠，進行DIO造模及2H7誘導B淋巴細胞清除聯合干預，通過分離原代淋巴細胞和胰島細胞、DEXA、IPGTT、ITT、CFSE、FACS、ELISA、LUMINEX、IHC、qRT-PCR等技術，明確B淋巴細胞、B淋巴細胞清除在肥胖及胰島素抵抗的發生、預防及治療中的具體作用，並闡明其可能作用機制，為肥胖及胰島素抵抗的防治提供一項嶄新的思路。

結題摘要

肥胖及胰島素抵抗是一種慢性系統性低度炎症，與先天性免疫和獲得性免疫密切相關。我們研究證實了野生型小鼠高脂造模3 周后體重開始出現顯著性升高，一直維持到造模結束；高脂小鼠表現顯著的葡萄糖不耐受及胰島素抵抗、肝脂肪浸潤增加、脂肪組織基質細胞 （Vascular Stroma Fraction, VSF）中的B 淋巴細胞浸潤增加，主要是參與類別轉換相關的IgG+的B淋巴細胞亞型；B 淋巴細胞培養液中IgG水平增加。提示B淋巴細胞，尤其是類別轉換的IgG+的B淋巴細胞亞型與肥胖及胰島素抵抗關係更為密切。我們研究發現，B淋巴細胞負調節因子、免疫球蛋白類別轉化關鍵酶--活化誘導胞嘧啶脫氨酶（Activation-induced cytidine deaminase, AID）基因敲除小鼠高脂干預後肥胖及胰島素抵抗加重、高脂組小腸及大腸中IgA和IgG水平顯著性降低、脾臟及內臟脂肪組織（Visceral Adipose Tissue, VAT）中巨噬細胞浸潤增加、腸道淋巴細胞的IFN-r表達增加、脂肪和肝臟組織中TNF-a mRNA表達增加和IL-10mRNA表達水平降低。提示AID的缺陷可以加重肥胖及胰島素抵抗，可能機制與免疫球蛋白類別轉換缺陷相關。我們研究還發現，AID基因敲除小鼠，給以腸道IgG替代治療後胰島素抵抗改善；內臟脂肪組織降低。VSF中的FOXP3+調節性 T細胞（Regulatory T cells, Treg）升高。提示IgG對肥胖及胰島素抵抗有一定的保護作用，而這種保護作用可能通過調節Treg來實現的。我們還開展了IgG不同片段干預治療研究，發現IgG Rx替代治療可以改善胰島素抵抗及肝臟、脂肪的代謝，並且調節VSF中Treg細胞的表達增加，而IgG-F(ab')2未發現此作用。提示IgG主要通過Fc片段參與調節肥胖及胰島素抵抗。可見，B 淋巴細胞及B 淋巴細胞免疫球蛋白類別轉換在肥胖及胰島素抵抗中發揮重要的作用。上述研究提示我們在肥胖及胰島素抵抗研究中，要關注B 淋巴細胞及免疫球蛋白類別轉換的作用；IgG替代治療對肥胖及胰島素抵抗具有一定的治療作用。本研究為肥胖及胰島素抵抗的防治提供新的研究方向及理論依據，具有較為廣闊的套用前景。