《細胞自噬失調在胰島素抵抗中的作用及相關機制研究》是依託西安交通大學，由孫宏志擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：細胞自噬失調在胰島素抵抗中的作用及相關機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孫宏志
- 依託單位：西安交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
細胞自噬對於機體內環境穩態的維持十分重要，是近年來日益受到重視的研究領域。新近受到關注的一些研究發現，細胞自噬失調可以導致胰島素分泌降低，是引起機體血糖穩態受損和肝臟胰島素敏感性下降的關鍵因素，提示細胞自噬參與胰島素抵抗的調節，但是自噬失調在胰島素抵抗中的作用和相關機制目前還不清楚，一些關鍵科學問題函待闡明。本項目在我們既往和前期工作基礎上將主要研究：①分析自噬失調導致胰島素信號通路缺陷的相關機制，鑑定自噬失調介導胰島素抵抗的關鍵調控蛋白體系，闡明細胞自噬在胰島素抵抗中重要靶組織（脂肪組織等）的作用模式等；②比較分析不同能量攝入模式中自噬失調對代謝穩態調控的影響，包括胰島素敏感性、胰島素信號通路、代謝重要調節因子和代謝核心信號轉導途徑等。這些項目的開展將為胰島素抵抗相關疾病的研究提供有價值的新線索，為可能臨床套用治療奠定較為重要的基礎。
結題摘要
自噬（autophagy）是真核生物細胞對內部廢（異）物進行降解的過程，對於機體內環境穩態維持十分重要，是近年來日益受到重視的研究領域。自噬失調在一些疾病如神經退化性病變等的相關研究已經取得重要的進展，但是在胰島素抵抗過程中的作用尚未完全清楚。我們的研究發現：①自噬失調可以導致胰島素分泌降低，是引起肝臟胰島素敏感性下降和機體血糖穩態受損的關鍵因素，自噬缺陷可以引起ER應激和抑制胰島素信號通路活性；②糖尿病患者和胰島素抵抗模型中出現自噬異常表達如Atg7, LC3A, and LC3B等表達水平顯著增加，自噬小體以及autophagy flux顯著增多，這一過程受到IRE1-JNK 信號通路反饋調節；③在此基礎上，我們研究發現，PGRN可以引起小鼠胰島素敏感性及血糖耐量降低，肝臟糖原含量下降，並且可以促進脂肪合成相關基因表達，抑制肝臟自噬活性，如自噬基因Atg7表達明顯降低，LC3II表達降低，而P62表達明顯升高。研究成果申請人作為通訊作者，以西安交通大學為署名單位在Molecular Endocrinology （2015）、Endocrinology（2014）、Cell Cycle（2013, 2014, 2015）、Journal of Molecular Endocrinology ( 2015) 、International Journal of Obesity(2016)等內分泌領域重要期刊發表SCI論文10篇。研究工作得到內分泌領域權威期刊Molecular Endocrinology、Endocrinology、Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism的引用評價。這些研究分析自噬失調導致胰島素信號通路缺陷的機制，闡明自噬調節在外周組織胰島素抵抗中的作用模式及相關機制，對於理解胰島素抵抗調控機理具有較為重要的參考價值。
