《胰島素抵抗中的線粒體自噬調節機制》是依託西安交通大學，由龍建綱擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：胰島素抵抗中的線粒體自噬調節機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：龍建綱
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胰島素抵抗是2型糖尿病的早期主要病理特徵，其中線粒體損傷是胰島素抵抗發生的關鍵因素之一。胰島素敏感細胞中損傷線粒體的降解清除依賴於細胞自噬的一種特殊形式－線粒體自噬。從線粒體角度出發，探索胰島素抵抗條件下線粒體自噬的變化特徵對於揭示胰島素抵抗的發生機制、尋找有效的細胞內藥物/營養素作用靶點具有重要意義。目前該方面還鮮見相關研究報導。我們在前期研究中發現，胰島素抵抗的發生伴隨著細胞自噬，特別是線粒體自噬的增強，並成功篩選獲得可能參與線粒體自噬的調節分子Drp1 （Dynamin-related protein 1）。基於此，我們提出本課題研究假設：線粒體自噬在胰島素抵抗發生過程中增強，是調節胰島素敏感細胞中線粒體含量的主要方式；Drp1選擇性推動線粒體分裂以調節線粒體自噬的發生水平。本研究將分別在細胞和動物水平建立相關模型，確認線粒體自噬現象並探索關鍵分子的調控途徑，求證上述假設。
結題摘要
胰島素抵抗是2型糖尿病的早期主要病理特徵，其中線粒體損傷是胰島素抵抗發生的關鍵因素之一。胰島素敏感細胞中損傷線粒體的降解清除依賴於細胞自噬的一種特殊形式－線粒體自噬。從線粒體角度出發，探索胰島素抵抗條件下線粒體自噬的變化特徵對於揭示胰島素抵抗的發生機制、尋找有效的細胞內藥物/營養素作用靶點具有重要意義。目前該方面還鮮見相關研究報導。本研究旨在依據前期研究線索，探索胰島素抵抗的發生中細胞自噬的調節機制，特別是Drp1 （Dynamin-related protein 1）、FoxO1等關鍵分子在細胞自噬和線粒體自噬中的作用機制。本研究中，我們分別建立了胰島素抵抗的多種細胞模型和動物模型，通過分析細胞自噬水平、線粒體形態功能，以及上游信號通路，系統揭示了胰島素抵抗條件下細胞自噬調節和線粒體功能改變的內在分子機制。研究發現，胰島素敏感細胞和組織如心肌和骨骼肌中，糖代謝障礙的主要特徵表現為胰島素抵抗和線粒體功能降低；其中，由DRP1和FoxO1介導的線粒體自噬的激活是活性線粒體數目減少的關鍵因素，特別是胞漿FoxO1的乙醯化修飾可能是自噬調節的主要方式；與外周組織/細胞有所不同，高糖誘導的神經細胞胰島素抵抗主要依賴AMPK通路調節胰島素抵抗和線粒體功能失活；進一步探索發現，茶多酚（如EGCG）、羥基酪醇等可以通過調節線粒體自噬或神經細胞AMPK活性，有效改善外周和中樞胰島素抵抗。該研究從細胞和動物水平揭示了胰島素抵抗發生的線粒體自噬調節機制，特別是對外周和中樞的胰島素抵抗分別進行了較為深入的分子機制探索，篩選發現了若干針對相關分子靶點的有效天然產物，對於胰島素抵抗及糖尿病防治具有重要意義。
