脂毒性在糖尿病腎病足細胞胰島素抵抗中的作用和機制

《脂毒性在糖尿病腎病足細胞胰島素抵抗中的作用和機制》是依託山東大學，由胥瑩擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：脂毒性在糖尿病腎病足細胞胰島素抵抗中的作用和機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：胥瑩
• 依託單位：山東大學

中文摘要

糖尿病腎病是引起終末期腎衰的首位病因，針對糖尿病腎病的發生機制進行深入的研究具有重要的意義。新近發現足細胞本身的胰島素抵抗是糖尿病腎病重要的早期病理生理標誌，且能通過級聯反應最終導致糖尿病腎病的發展。但是，足細胞胰島素抵抗的發生機制尚不明確。脂毒性是糖尿病腎病發生髮展的重要機制，但脂毒性在足細胞中的作用未明。我們前期研究發現高糖環境下足細胞存在脂代謝的異常。我們推測高糖誘導的脂毒性是足細胞胰島素抵抗的重要機制。乙醯輔酶A羧化酶2（ACC2）是脂肪酸氧化的關鍵酶，我們前期研究發現通過抑制ACC2能改善脂代謝。本項目擬在前期研究基礎上套用體內和體外實驗相結合的辦法，分別套用siRNA干擾ACC2和製作足細胞特異的ACC2基因敲除小鼠模型，深入探討高糖誘導的脂毒性在足細胞胰島素抵抗中的作用及機制。我們的研究結果可以完善糖尿病腎病的脂毒性理論，並對尋找早期干預糖尿病腎病的靶點進行有意義的探索。

結題摘要

糖尿病腎病是引起終末期腎衰的首位病因，針對糖尿病腎病的發生機制進行深入的研究具有重要的意義。 足細胞本身的胰島素抵抗是糖尿病腎病重要的早期病理生理標誌，且能通過級聯反應最終導致糖尿病腎病的發展。脂毒性是糖尿病腎病發生髮展的重要機制，乙醯輔酶A羧化酶2（ACC2）是脂肪酸氧化的關鍵酶，我們通過干預ACC2改善脂代謝，研究了脂毒性在足細胞胰島素抵抗中的作用及機制。我們的研究結果顯示高糖刺激可引起足細胞脂質沉積，表現為細胞內脂質含量增加，β-氧化速率下降，乙醯輔酶A含量增加等。高糖刺激下足細胞產生胰島素抵抗，表現為葡萄糖攝取減少，胰島素受體磷酸化減少，葡萄糖轉運蛋白GLUT-4的細胞膜轉位減少。同時高糖刺激下足細胞的損傷表現為裂孔蛋白nephrin表達減少和F-actin骨架重排。通過shRNA轉染技術敲除ACC2改善脂毒性後，足細胞胰島素抵抗得到改善，同時足細胞損傷也得到改善。 另外，足細胞在生理狀態下具有非常強的自噬能力，我們研究了自噬和胰島素抵抗的相互調控關係。通過shRNA轉染技術敲除胰島素受體後觀察自噬及足細胞損傷，以明確胰島素抵抗對自噬的調節以及對足細胞損傷的作用。通過套用自噬抑制劑以及自噬增強劑調節自噬後，觀察足細胞胰島素反應性以及足細胞損傷的情況，以明確自噬在足細胞胰島素反應性和損傷中的作用。我們的研究發現自噬可以調節高糖環境下人腎小球足細胞胰島素的敏感性，同時胰島素抵抗也通過降低自噬介導了足細胞損傷。自噬抑制劑3-MA降低自噬水平從而加劇胰島素抵抗，加劇裂孔膜蛋白丟失。而自噬激活劑雷帕黴素則能夠增強自噬緩解胰島素抵抗，改善糖尿病腎病引起的機體損傷。 我們的研究結果提示脂毒性通過足細胞的胰島素抵抗參與了糖尿病腎病的發病機制，完善了糖尿病腎病的脂毒性理論。同時我們對足細胞自噬的研究發現細胞自噬能力異常與足細胞胰島素抵抗具有相互調控作用。我們的研究對尋找早期干預糖尿病腎病的靶點進行了有意義的探索，提示脂代謝和自噬是糖尿病腎病的潛在治療靶點。