《Insig-1/SREBP-1c通路在水飛薊賓保護β細胞糖脂毒性中的機制研究》是依託中南大學，由陳科擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Insig-1/SREBP-1c通路在水飛薊賓保護β細胞糖脂毒性中的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳科
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
β細胞的糖脂毒性是β細胞功能失調的關鍵原因之一，高糖及高FFA的共同作用導致了β細胞凋亡、胰島素分泌減少和細胞內脂質沉積。SREBP-1c是調控脂質合成的重要轉錄因子，而Insig-1是新近發現的SREBP-1c上游調控因子，上調Insig-1抑制SREBP-1c轉錄導致細胞內脂質合成減少。我們前期的研究發現，過表達Insig-1通過抑制SREBP-1c的表達改善β細胞的功能，SUN等研究及我們的預實驗中分別發現水飛薊賓能上調3T3-L1及β細胞Insig-1的表達，抑制脂肪生成及改善高糖、高FFA導致的β細胞凋亡。因此，我們推測水飛薊賓可能通過Insig-1/ SREBP-1c這一新的途徑來保護β細胞的糖脂毒性。為了證實這一假說，本研究擬運用慢病毒siRNA構建、細胞轉染、EMSA等方法從整體-細胞-分子三個層面探討水飛薊賓保護β細胞糖脂毒性的分子機制，為β細胞的糖脂毒性保護提供新靶標。
結題摘要
1．項目的背景 胰島β細胞的功能失調是2型糖尿病的重要發病機制之一，而β細胞的糖脂毒性（glucolipotoxicity）是導致β細胞功能失調的關鍵原因之一。固醇調節原件結合蛋白-1c（SREBP-1c）是調控脂質合成的重要轉錄因子，近年來也發現其參與胰島素分泌相關基因的調控，而胰島素誘導基因-1（Insig-1）是SREBP-1c上游調控因子，上調Insig-1抑制SREBP-1c的轉錄導致細胞內脂質的合成減少。水飛薊賓(silibinin) 是指從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種黃酮木脂素類化合物，本研究探討水飛薊賓是否可能夠通過上調Insig-1基因的表達並抑制SREBP-1c的轉錄減少脂質的合成來改善β細胞的糖脂毒性。 2．研究內容 體套用水飛薊賓干預INS-1細胞及慢病毒Insig-1干擾INS-1細胞及水飛薊賓干預糖尿病大鼠，從體外內水平探討水飛薊賓通過Insig-1/SREBP-1c保護β細胞糖脂毒性的機制。 3．重要結果 （1）水飛薊賓能夠減輕糖脂毒性所致的β細胞凋亡、胰島素分泌減少及細胞內脂質沉積。 （2）水飛薊賓通過Insig-1/SREBP-1c通路抑制INS-1細胞內脂質合成，減輕胰島素分泌，減少細胞凋亡。 （3）水飛薊賓對高脂飲食小鼠的胰島β細胞具有保護作用，其機制可能與調節Insig-1/SREBP-1c途徑及增加抗氧化活性有關，且長期口服水飛薊賓安全性良好。 4.關鍵數據 30.0 μM 水飛薊賓顯著改善高糖誘導的INS-1細胞活力，水飛薊賓部分改善高糖誘導後的GSIS,水飛薊賓通過上調IRS-2, PDX-1 及INS,下調UCP-2促進胰島素分泌，水飛薊賓通過Insig-1/SREBP-1c途徑抑制細胞內脂質合成。 與高脂（HF）組相比，高脂+水飛薊賓組（HFS）組小鼠胰島分泌功能明顯改善、血糖水平降低，胰島組織脂質含量、氧化應激水平及凋亡水平均降低；水飛薊賓促進胰島組織Insig-1的表達，抑制SREBP-1c和FAS的表達。 5.科學意義 本研究成果證明水飛薊賓通過Insig-1/SREBP-1c通路調控β細胞功能，在體外及體內水平均能減少高糖誘導的β細胞凋亡、細胞內脂質合成及增加胰島素抵抗，對於目前肥胖症及糖尿病的治療增加了新的靶點，水飛薊賓因其安全有效，可能作為一種新的減肥藥及降糖藥物套用於臨床並具有廣泛的套用前景
