《基於INSIG-SCAP-SREBP通路的兒童肥胖易感基因作用及機制研究》是依託北京大學，由王海俊擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於INSIG-SCAP-SREBP通路的兒童肥胖易感基因作用及機制研究
- 項目負責人：王海俊
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
兒童肥胖日益流行，對健康造成嚴重危害，已成為兒童少年衛生領域急待解決的問題之一。根據生理學基礎研究、人群GWAS研究、meta分析、以及本課題組在剛完成的國家自然基金課題中證實INSIG2基因與兒童肥胖有相關性，本研究擬基於INSIG-SCAP- SREBP脂質代謝通路開展系統深入的研究，以既往三項研究所收集的4118名兒童的現場調查資料和血DNA樣本為基礎，首先採用高通量SNPs分析方法篩選該通路及相關基因多態性，然後用大樣本分析這些基因多態性在肥胖發生中的作用以及基因-基因、基因-環境互動作用，並開展相關基因的功能研究，在細胞水平研究新發現的INSIG2基因變異的作用，利用動物模型研究在肥胖發生中這些基因的作用是否受膳食、運動等環境因素影響。研究結果對闡明肥胖的易感基因和發病機制有重要意義，基因作用機制的功能研究對藥物研發也有潛在的價值，並為兒童肥胖的預防和控制研究提供科學依據。
結題摘要
兒童肥胖已成為兒童少年衛生領域急待解決的問題之一，基因與環境的互動作用在肥胖發生中有重要作用。前期研究提示INSIG-SCAP-SREBP脂質代謝通路可能與肥胖發生髮展有關。本研究利用已收集的大量兒童青少年人群的現場調查資料和血DNA樣本，分析該通路及相關基因多態性的作用以及基因-基因、基因-環境互動作用，研究INSIG2基因變異的功能，並研究基因甲基化的作用。主要研究結果包括：(1)發現該通路基因與肥胖的相關性以及基因-基因之間互動作用。該通路中INSIG2、SCAP、SREBP2三個基因位點對肥胖存在互動作用(P=6.61×10-9)；INSIG2基因rs9308762多態性與ALT水平、SREBP2基因rs2228314多態性與HDL-C水平有相關性。(2)在中國兒童中明確國外GWAS研究發現的基因多態性的作用。32個基因多態性對我國兒童肥胖有累計效應（OR=1.06, 95% CI: 1.03-1.11, P=4.84×10-4），其中6個基因（SEC16B, RBJ, CDKAL1, TFAP2B, MAP2K5, FTO）多態性與肥胖的相關性有統計學意義，特別是SEC16B與MAP2K5兩個基因多態性存在種族差異，在我國兒童中的效應大於高加索人群；FTO、ROPN1L、CDH12、MFAP3-GALNT10、FER1L4這5個基因SNPs對超重和肥胖有累加作用,每攜帶一個危險等位基因會增加19.7%超重和肥胖的危險(95% CI: 1.068–1.342, P=0.002)。(3)發現基因對肥胖作用的性別差異：INSIG2基因-102G＞A多態性只是與男孩重度肥胖相關(OR=1.91, 95%CI:1.15-3.17, P=0.012)。(4)發現基因與環境因素的互動作用：僅在男生中發現經常飲用碳酸飲料者的-102G＞A多態性與BMI存在相關性（P=0.018）。(5)功能實驗發現INSIG2基因啟動子區-134G＞T、-102G＞A對INSIG2基因轉錄活性有影響。研究結果確定了INSIG-SCAP-SREBP通路基因及相關基因在我國兒童肥胖發生中的作用，以及多基因累加作用、基因-基因和基因-環境因素之間的互動作用，對闡明肥胖的易感基因和發病機制有重要意義，為兒童肥胖的預防和控制研究提供科學依據，基因作用機制的功能研究對藥物研發也有潛在的價值。
