《Insig-1介導的SAK突變體調控脂肪代謝機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由王旻擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Insig-1介導的SAK突變體調控脂肪代謝機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王旻
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
葡激酶是一種具有溶解血栓功能的蛋白，可以通過激活纖溶酶原降解纖維蛋白。我們構建的葡激酶突變體是通過修飾野生型葡激酶抗原表位獲得的低免疫原性葡激酶。在動物實驗中發現葡激酶突變體能明顯改善高脂飲食餵養大鼠肝臟脂肪沉積，可以降低大鼠TG，TC和LDL水平，抑制動脈粥樣硬化過程中泡沫細胞的形成和血管壁損傷，同時在高脂餵養家兔和載脂蛋白E缺陷小鼠中也觀察到同樣變化。基因晶片，蛋白雙向電泳及RT-PCR的結果顯示葡激酶可上調Insig-1的水平，Insig-1蛋白可通過調控核轉錄因子SREBP調節脂肪代謝相關基因表達，結果提示Insig-1參與介導了葡激酶突變體調節肝臟脂肪代謝的功能。本研究在確定葡激酶突變體通過Insig-1調節脂肪代謝的研究基礎上，進一步探討了葡激酶突變體調控Insig-1表達的分子機制，為深入了解脂代謝調控網路，發現新的調控靶點奠定基礎，也為新型治療藥物的研究奠定了基礎。
結題摘要
葡激酶是一種具有溶解血栓功能的蛋白，可以通過激活纖溶酶原降解纖維蛋白。我們構建的葡激酶突變體（SRH）是通過修飾野生型葡激酶抗原表位獲得的低免疫原性葡激酶，同時在以其為骨架融合了水蛭素12肽與RGD序列。在動物實驗中發現SRH能明顯改善高脂飲食餵養大鼠肝臟脂肪沉積，可以降低大鼠TG，TC和LDL水平，同時在高脂餵養家兔，載脂蛋白E缺陷小鼠及高脂餵養鵪鶉中也觀察到同樣變化。基因晶片篩選結果顯示SRH可上調Insig-1水平，抑制apoA4表達水平，rt-PCR結果進一步證實SRH可以直接調控insig-1及apoA4的表達。以上結果證實Insig-1及apoA4均參與介導了葡激酶突變體調節肝臟脂肪代謝的功能。進一步的研究顯示SRH蛋白還可以抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成，抑制動脈粥樣硬化發展中機體的炎性水平。在細胞及分子水平的研究顯示這種作用是通過抑制凝血酶介導的致炎性作用產生的。凝血酶本是作為調控凝血系統的關鍵酶，對其炎性作用研究日益受到國內外關注。本研究顯示SRH蛋白可以抑制凝血酶介導的炎性因子表達及血管內皮損傷，並進一步在動物體內證實了在機體內SRH仍然可以抑制凝血酶的這種作用。這種作用也是其抑制動脈粥樣硬化的機制之一。本研究在確定SRH通過Insig-1調節脂肪代謝的研究基礎上，進一步探討了SRH調控脂肪代謝的分子機制，同時深入研究了SRH抗動脈粥樣硬化作用的機制，研究結果顯示SRH蛋白具有溶栓，抗凝，抗炎及調控脂肪代謝的作用，SRH正式從以上多個方面發揮了其抗動脈粥樣硬化的作用。本研究為深入了解脂代謝調控網路，發現新的調控靶點奠定基礎，也為新型動脈粥樣硬化治療藥物的研究奠定了基礎。
