肥胖後心肌胰島素抵抗致心肌易損性增加及機制研究

《肥胖後心肌胰島素抵抗致心肌易損性增加及機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由李嘉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：肥胖後心肌胰島素抵抗致心肌易損性增加及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李嘉
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

以往研究表明，肥胖相關的內分泌及代謝異常是其易發心血管疾病的重要因素；而我們首次發現，小鼠高脂飲食1.5周在血糖和血漿胰島素尚未升高時，心肌胰島素敏感性顯著降低，提示心肌胰島素抵抗（CIR）發生於全身內分泌及代謝異常之前。但CIR是否是肥胖後心肌易損性增加的始動因素以及誘發CIR的機制均不清楚。研究顯示eNOS和SIRT3是調節骨骼肌胰島素敏感性的重要分子。預實驗結果表明，高脂飲食1.5周小鼠心肌eNOS Ser1177磷酸化降低、線粒體SIRT3表達減少；且eNOS KO小鼠心肌線粒體SIRT3表達降低，但eNOS/SIRT3信號是否參與調節心肌線粒體功能和CIR的發生髮展尚不明確。本項目擬在前期基礎上，闡明高脂飲食引起肥胖的過程中CIR與心肌易損性的關係，特別是eNOS和SIRT3在其中的作用及相互聯繫，期望為深入認識肥胖後易發心血管疾病的機理及探索早期防治策略提供新線索。

結題摘要

肥胖是誘發高血壓和動脈粥樣硬化的獨立危險因素，但原因不明。近年的研究顯示，血管內皮的胰島素敏感性對於維持正常血管功能和血壓穩態具有重要意義，但肥胖狀態下血管內皮的胰島素敏感性是否發生變化以及影響內皮胰島素敏感性的關鍵分子機制尚不清楚。我們在擬行胃轉流手術的肥胖病人、高脂誘導的肥胖小鼠和ob/ob肥胖小鼠中均發現，肥胖患者和肥胖小鼠血管對胰島素刺激的舒張反應顯著下降、SIRT3蛋白表達顯著減少。進一步研究發現，SIRT3 siRNA顯著抑制內皮細胞胰島素刺激的Akt、eNOS磷酸化及NO釋放，誘發內皮胰島素抵抗；SIRT3基因敲除顯著加重肥胖小鼠血管內皮依賴性的舒張功能障礙；而SIRT3過表達可改善內皮細胞胰島素抵抗和肥胖小鼠的血管功能障礙。這些結果提示SIRT3是一個正向調節血管內皮胰島素敏感性的關鍵分子。肥胖狀態下SIRT3表達下降可誘發血管內皮胰島素抵抗，導致血管功能障礙。據此發表文章1篇（Sci Rep. 2016），1篇文章處於修回二審中（JACC072517-2869），獲得國家發明專利1項（一種甾體皂類化合物可通過促進SIRT3表達增加心血管胰島素敏感性，有望套用於治療心血管疾病的藥物和/或保健品）。在本課題的資助下，我們還發現缺血和體外循環可誘發心肌胰島素抵抗，表現為胰島素刺激的心肌葡萄糖攝取降低、Akt和GSK-3β的磷酸化降低；而在體外循環早期給予改良極化液治療可通過抑制己糖胺通路和蛋白質糖基化改善心肌胰島素抵抗，減少心肌細胞凋亡，保護心臟功能。研究結果在歐洲心臟學會（ESC）科學年會和美國心臟學會（AHA）科學年會上報告，發表文章1篇（Sci Rep. 2015），獲得發明專利1項(一種改良的極化液及其製備方法和套用)，正在與製藥公司探討研發使用方便且質量可靠的新型極化液。兩位博士生先後獲得長城會青年醫師獎，課題負責人被評為陝西省青年科技新星、總後勤部優秀青年科技人才扶持對象。