《PHLPP-1誘發衰老心肌缺血易損性及胰島素對其調節作用》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由馬恆擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PHLPP-1誘發衰老心肌缺血易損性及胰島素對其調節作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馬恆
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
衰老心肌的缺血易損性與心肌內源性保護能力降低密切相關；胰島素激活Akt-eNOS信號途徑是重要的心肌保護機制。但衰老導致的心肌胰島素-Akt保護作用衰退的具體機制尚未闡明。有報導，蛋白磷酸酶PHLPP-1可特異性導致Akt去磷酸化失活，顯著抑制Akt心肌保護作用。我們正在進行的研究首次發現①胰島素可以抑制心肌PHLPP-1的表達②衰老心肌PHLPP-1呈現高表達並抑制胰島素激活的Akt。我們據此假設，胰島素可通過抑制PHLPP-1強化心肌Akt生存信號；衰老心肌胰島素抵抗，PHLPP-1高表達削弱胰島素保護作用導致衰老心肌缺血易損性。基於上述發現，本研究擬圍繞胰島素對PHLPP-1的調節機制，結合心肌特異性胰島素受體和eNOS 敲除小鼠，探討老年性心肌易損性的機制，進而採用有氧運動增強胰島素敏感性從而抑制PHLPP-1，改善衰老心肌缺血易損性，為防治老年性心血管疾病提供新思路。
結題摘要
本課題主要探討胰島素-Akt信號與PHLPP-1的相互作用關係以及在衰老心肌缺血損傷中的具體作用，包括：（1）明確胰島素能否抑制 PHLPP-1 進而強化 Akt 磷酸化保護缺血心臟。明確胰島素下調心肌PHLPP-1 的具體分子機制。（2）明確PHLPP-1削弱胰島素心肌保護作用是否導致衰老心肌缺血易損（3）證實有氧運動能否改善老年心肌中胰島素對PHLPP-1的抑制。目前已按計畫完成研究內容，研究結果證實：胰島素心肌保護作用在老年心肌中被顯著削弱；高水平的PHLLP-1直接影響胰島素激活的心肌Akt磷酸化；下調PHLLP-1可增強胰島素激活的Akt磷酸化水平，抑制缺氧/復氧心肌細胞的死亡，上調PHLLP-1則反之。在整體動物水平在體敲低衰老心肌PHLPP-1表達水平或者通過有氧運動訓練改善老年鼠的胰島素敏感性，可有效減輕衰老心肌的缺血損傷。我們證實胰島素促PHLPP-1泛素化降解是由-TrCP所介導。本研究首次證實胰島素與心肌 PHLPP-1 存在調節關係，顯示了衰老與胰島素心血管保護作用之間一個新的聯繫機制。
