《PDCD4在2型糖尿病心肌病胰島素抵抗中的作用及其機制研究》是依託山東大學，由高飛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：PDCD4在2型糖尿病心肌病胰島素抵抗中的作用及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：高飛
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胰島素抵抗是糖尿病心肌病（DCM）發生髮展的關鍵環節，其調控機制尚未完全闡明。PDCD4是近年來新發現的炎症凋亡基因，我們前期研究發現其表達缺失能夠明顯上調胰島素敏感性從而顯著改善胰島素抵抗，但是在DCM中PDCD4與胰島素抵抗的作用及其作用機制，目前還不清楚。為了探討PDCD4在DCM胰島素抵抗發生髮展過程中的重要作用，本研究擬以高脂飲食聯合小劑量鏈脲佐菌素誘導建立與人類2型糖尿病臨床特徵相似的動物模型，綜合利用siRNA以及分子生物學、病理學、小動物超聲等技術探討PDCD4表達沉默和過表達對胰島素敏感性的影響，觀察PDCD4表達干預後對DCM心臟結構和功能的變化；然後體外分離培養原代心肌成纖維細胞和心肌細胞進一步在細胞生物學、組織學和整體功能水平深入闡明PDCD4對DCM胰島素抵抗的作用機制，這些結果將為進一步明確DCM的治療靶點，改善DCM患者的預後提供新的治療依據和研究思路。
結題摘要
胰島素抵抗是糖尿病心肌病（DCM）發生髮展的關鍵環節，其調控機制尚未完全闡明。PDCD4是近年來新發現的炎症凋亡基因，我們首先通過高脂飲食聯合小劑量鏈脲佐菌素誘導建立與人類2型糖尿病臨床特徵相似的動物模型，綜合利用分子生物學、病理學、小動物超聲以及基因敲除等技術研究發現其基因表達缺失能夠明顯改善胰島素抵抗引起的PI3K/AKT信號通路活性抑制，增加AKT的磷酸化從而上調胰島素敏感性，顯著改善2型糖尿病大鼠糖脂耐量異常和胰島素抵抗，有效地減少了糖尿病性心肌病導致的炎性因子分泌，改善了心肌收縮及舒張功能障礙，有效地減輕糖尿病性心肌病大鼠左室病理學重構，導致心肌肥厚減輕，心肌細胞凋亡抑制，心肌細胞內脂質沉積減少，心肌間質及血管周圍纖維化程度明顯減輕，I、III型膠原比例明顯降低，逆轉了糖尿病性心肌病發生髮展進程；通過構建PDCD4過表達腺病毒、PDCD4 siRNA腺病毒並分別感染H9C2心肌細胞和體外分離培養的原代心肌成纖維細胞進一步在細胞生物學水平研究發現PDCD4基因沉默能夠明顯抑制高糖刺激下的心肌細胞肥大、凋亡以及心肌成纖維細胞氧化應激、增殖、向肌成纖維細胞轉化和膠原合成。本研究在國內外首先發現炎症凋亡基因PDCD4表達缺失能夠顯著改善DCM胰島素抵抗發生髮展的作用信號通路從而改善長期高脂飲食誘導的胰島素抵抗和糖脂代謝異常，有效地抑制高血糖誘導的心肌細胞凋亡，減少心肌膠原含量、脂質沉積、炎症浸潤、間質纖維化，最終改善DCM收縮及舒張功能障礙，阻止或延緩糖尿病心肌病和心力衰竭的發生髮展。這些結果進一步明確了DCM的治療靶點，從而為改善DCM患者的預後提供了新的治療依據和研究思路。
