心肌胰島素抵抗促缺血性心力衰竭發生髮展及其機制

《心肌胰島素抵抗促缺血性心力衰竭發生髮展及其機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由付鋒擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：心肌胰島素抵抗促缺血性心力衰竭發生髮展及其機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：付鋒
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

心衰常伴有外周胰島素抵抗（IR），外周IR也是心衰發生的獨立危險因素。近來研究發現心衰也伴有心肌IR，但其產生機制及其對心衰發生髮展有何影響尚不清楚。我們新近在缺血性心衰模型中發現心肌IR早於外周IR及心衰的發生，而心肌IR與心肌細胞功能降低密切相關，提示心肌IR可能參與了缺血性心衰的發生髮展。本課題擬在缺血性心衰急性期、代償期和失代償期研究心肌IR與心衰發生髮展的伴隨關係及其產生的機制，進而在缺血性心衰不同時期特異性敲除心肌細胞胰島素受體，研究心肌IR對心衰發生髮展的影響。本研究期望闡明心肌IR在缺血性心衰發生髮展中的作用及其主要機制，為從改善胰島素敏感性角度延緩缺血性心衰發生和發展提供新線索。

結題摘要

心力衰竭（心衰）與胰島素抵抗之間存在密切的關係。一方面，胰島素抵抗是心衰發生的獨立危險因素；另一方面，心衰患者也較普遍存在胰島素抵抗，且有胰島素抵抗的心衰患者預後更差。然而，以往的這些研究主要關注的是全身胰島素抵抗與心衰的關係。在本項目資助下我們發現，缺血性心衰早期（心肌缺血1周）心臟功能尚可（射血分數＞50%）時，心肌即發生胰島素抵抗，表現為胰島素刺激下心肌葡萄糖攝取明顯降低和GLUT4轉位的減少，心肌胰島素-Akt信號通路出現傳導障礙，但此時並沒有糖耐量和胰島素抵抗指數等全身胰島素敏感性的變化；心肌胰島素抵抗的發生機制之一是心肌缺血後局部炎症因子TNF-α產生明顯增加所引起，拮抗心肌TNF-α可部分恢復心肌的胰島素敏感性，正常心肌過表達TNF-α直接引起心肌胰島素抵抗，加重缺血後的心臟功能障礙和心室擴張；缺血早期給予胰島素治療可抑制TNF-α產生，改善心肌胰島素敏感性，延緩心衰發生，但在缺血1周心肌胰島素抵抗形成後給予的胰島素治療無保護效果；心肌特異性胰島素受體敲除小鼠缺血後心臟功能障礙和室腔擴張更為嚴重，表明心肌胰島素抵抗可加速心衰的發生髮展。該發現提示心肌胰島素信號在缺血性心衰發生髮展中具有重要作用，為臨床上從改善心肌胰島素敏感性的角度對缺血性心臟病和心衰進行干預提供了新的思路。