《TIGAR通過DNA損傷應答對腫瘤化療耐受的影響及分子機制》是依託蘇州大學，由謝佳明擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TIGAR通過DNA損傷應答對腫瘤化療耐受的影響及分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：謝佳明
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤化療耐受是導致復發及治療失敗的主要原因。DNA損傷應答(DDR)與耐藥的產生有關。磷酸戊糖通路（PPP）轉化葡萄糖為戊糖和NADPH，在ROS介導的DNA損傷中起著重要作用。P53下游基因TIGAR抑制糖酵解，激活戊糖通路，降低ROS的產生。我們近年的研究發現TIGAR在DNA損傷應答中起保護作用，通過降低細胞ROS，上調Cdk5表達激活ATM減少DNA損傷，增加DNA修復。本研究將延續先前研究進一步探討（1）TIGAR、Cdk5在DNA損傷應答中的作用。（2）DNA損傷應答中TIGAR對Cdk5調節的分子機制。本研究將從DNA損傷應答方面闡明TIGAR在腫瘤化療耐受中的分子機制，為尋找腫瘤治療靶點提供新的思路。
結題摘要
腫瘤的化療耐藥尤其是對以腫瘤細胞DNA為靶點的抗腫瘤藥的耐受中，細胞DNA損傷修復機制與耐藥的產生有關。先前研究結果發現TIGAR通過降低細胞ROS，上調Cdk5表達激活ATM，減少DNA損傷，增加DNA修復來調控肝癌對表阿黴素的化療敏感性。本項目研究針對TIGAR對DNA損傷修復的相關分子機制進行進一步探討，發現了TIGAR-Ca2+-calpain1/2-ATM通路及TIGAR調控DNA損傷修復的ATR通路。此外，本研究首次闡述了RNF180作為TIGAR的一種結合蛋白，通過泛素化TIGAR調控腫瘤的發生髮展，細胞周期進程及腫瘤對化療藥物的敏感性。通過臨床標本檢測及肝癌患者隨訪結果分析了RNF180及TIGAR對肝癌患者生存預後的影響，為臨床肝癌的治療提供可能的分子靶點。最後，在研究過程中，結合臨床結腸癌組織標本中TIGAR表達情況以及結腸癌細胞對表阿黴素及七葉皂苷鈉等抗腫瘤藥物的敏感性，我們從DNA損傷修複方面探討了TIGAR對結腸癌化療敏感性的影響和相關分子機制。發現了在結腸癌DNA損傷修復中，p62這一與自噬相關的蛋白也對DNA損傷修復起調節作用，並且證實了p62-ATM通路的存在。
