《抗HIV融合抑制劑的設計及其作用機理研究》是依託北京工業大學，由譚建軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抗HIV融合抑制劑的設計及其作用機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：譚建軍
- 依託單位：北京工業大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在愛滋病病毒 (HIV-1) 感染宿主細胞的過程中，HIV-1跨膜蛋白gp41在病毒進入宿主細胞的過程中具有非常重要的作用，因此gp41是研製抗HIV藥物的一個重要靶標。以gp41為靶標設計的抑制劑稱為融合抑制劑，其作用機理研究、抑制劑的設計及最佳化是研發抗HIV融合抑制劑的重要基礎。本項目擬在我們前期工作的基礎上，首先將分子模擬方法與分子生物學實驗緊密結合，研究融合抑制劑的作用機理。然後在作用機理研究的基礎上，設計及最佳化融合抑制劑，並用類藥性評估方法剔除不可能成藥的化合物；再結合藥物合成、酶學測活實驗，挑選出有一定活性的抑制劑，並進一步進行結構改造；重複以上步驟，最後獲得活性較高的抗HIV的融合抑制劑。本研究屬於物理化學、藥物化學及生物學的交叉領域，對於藥物設計方法學與融合抑制劑作用機理的研究以及新的抗HIV融合抑制劑研發具有重要的理論和套用價值。
結題摘要
本項目主要進行了四方面的工作：愛滋病病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）抑制劑的抑制機理及耐藥機理研究、HIV融合抑制劑體外篩選方法、HIV 抑制劑的三維定量構效關係模型及提高模型預測能力的方法、非對映體多肽融合抑制劑的設計等。（1）利用分子模擬研究跨膜蛋白gp41一束多肽鏈的胺基酸殘基發生突變時，與它對應的另一束多肽鏈上的殘基會發生補償突變。單點突變不僅會影響影響抑制劑與gp41 的結合，也會影響 gp41自身兩束螺旋的結合，進一步影響由gp41 介導的膜融合過程，減慢膜融合的速率；補償突變造成的結構變化可以在兩束螺旋之間引入更多疏水殘基間的接觸和疏水相互作用，使得兩束螺旋結合更強。（2）建立了兩種測定HIV融合抑制劑體外活性的方法：直接包被式和磁珠式，為更快的尋找融合抑制劑提供了良好的抑制劑活性測定方法。（3）用三維定量構效關係研究整合酶抑制劑及融合抑制劑的藥物結構活性關係，為挖掘影響小分子親和力的關鍵理化特性，設計新型高活性的HIV-1抑制劑的提供線索和參考。為了提高3D QSAR模型的預測能力構建一致性模型。在原定量構效關係模型的交叉相關係數為 時，一致性模型可以提高3D-QSAR模型的預測能力，當交叉相關係數 ，一致性模型不能提高3D-QSAR模型的預測能力。（4）基於融合抑制劑與其受體HIV-1跨膜蛋白gp41的作用機理的研究，設計及合成了36條含30～38個胺基酸殘基的小肽，多肽的50％抑制病毒濃度（IC50）介於50~300 nM之間。其中活性最好的8號多肽（CT105）（IC50 = 53.25 nM）含38個胺基酸殘基，和現在臨床使用藥物恩夫韋肽的活性基本一致，可以作為苗頭化合物進一步研究。其作用位點位於gp41分子上N端重複序列的多個功能區，能有效抑制HIV病毒進入宿主細胞。本研究可為我國創新藥物的研究及開發提供一條有效的途徑，並通過完成本項目，可以為國家培養出一些高質量的藥物設計方面的專業人才。將對北京工業大學“十三五”規劃創新藥物的研究與開發具有積極的推動作用。通過完成該基金項目，在國內外核心期刊上發表學術論文16，其中SCI收錄14篇，EI收錄1篇。在國際會議上發表EI收錄論文2篇，並培養出碩士研究生5名。
