《靶向CCR5輔助受體的新型HIV-1抑制劑的設計、合成及藥學研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由董銘心擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：靶向CCR5輔助受體的新型HIV-1抑制劑的設計、合成及藥學研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：董銘心
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
CCR5受體是HIV病毒進入靶細胞的關鍵途徑之一，其抑制劑是目前抗HIV藥物研究的重要方向。前期我們從抗痘病毒系列化合物中發現了新結構三環壬烷類化合物DMX-C07具有顯著抗HIV-1活性，套用分子設計方法獲得了1-(3-氨基丙基)-哌嗪類化合物DMX-B08，具有與上市藥物Maraviroc相當的抗HIV活性，且水溶性好、細胞毒性低、合成容易。本項目擬在已有基礎上，結合已報導的CCR5小分子抑制劑結構信息，構建一個能較好的覆蓋鏈狀醯胺類CCR5抑制劑化學空間的靶向集中組合庫，並利用分子對接技術、ADMET性質預測技術對集中組合庫進行富集；對富集後所得化合物進行有機合成並測定其抗HIV活性、細胞毒性、對HERG通道的抑制活性，對優選化合物進行初步藥代動力學評價。本項目旨在發現結構新穎、抗病毒活性強、毒副作用小、藥代動力學性質好的先導化合物，為開發具有自主智慧財產權的創新藥物奠定基礎。
結題摘要
本項目的研究目標是探索靶向集中組合庫的設計方法，發現靶向 CCR5 受體的抗 HIV 先導化合物。通過本項目的實施，我們已經圓滿完成目標，取得如下進展： （1）利用業內領先的藥物設計軟體MedChem Studio，對已報導的CCR5抑制劑結構按照一定規則打成碎片分子，建立了R取代基資料庫；根據化學反應原理，以1-(3-氨基丙基)-哌嗪為骨架，用R取代基資料庫對結構中的其它取代基進行替換，得到集中組合庫；通過基於CCR5結構的虛擬篩選技術，用Discovery studio軟體中的對接模組對所設計集中組合庫中的分子進行排序，剔除得分較低的化合物；然後用ADMET Preditor軟體對初步最佳化後的集中組合庫進行早期ADMET性質預測，將具有不利ADMET性質的化合物刪去。該集中組合庫的設計方法解決了連線碎片的類藥性問題，也與近幾年 CCR5 抑制劑研究領域中廣泛採用的拼接策略有異曲同工之處。 （2）新合成兩個系列總計20個新型CCR5抑制劑，多個化合物具有強烈的抗HIV活性。其中化合物B07的抗HIV的半數抑制濃度為6.17nM，略低於目前處於I期臨床研究階段的TAK-220（IC50值為2.48 nM），但生物利用度顯著優於TAK-220（大鼠模型，B07：56%，TAK-220: 1.4%）。另外，B07對HERG只有較弱的抑制作用，其IC50值為1.82μM，與其抗病毒活性相比有三個數量級的差異。 （3）首次發現B07等鏈狀醯胺類CCR5抑制劑具有顯著的殺精作用，其中B07的殺精半數有效濃度為1.5mg/mL，並且由於B07的良好水溶性，其作為殺微生物劑候選化合物已正式列入傳染病的專項研究（2013-2015）。目前已完成B07的規模化製備工藝研究，獲得B07馬來酸鹽3公斤，純度高於99.5%。 （4）針對CCR5抑制劑在套用中會出現病毒利用CXCR4的情況，我們對研究計畫進行了微調，首次提出設計CCR5及CXCR4雙功能小分子抑制劑思路，共合成了三個系列兼具兩類抑制劑結構特徵的化合物25個。活性測試結果顯示：四氫喹啉-苯並咪唑多胺類化合物具有較好的抗 HIV 活性（IC50＜1 μM） 。 目前為止，本工作發表標註該基金資助的SCI論文一篇，國核心心期刊論文 1 篇，申請國家發明專利一項，其他相關工作正在整理中。
