《小分子HIV-1滅活劑的設計與機制研究》是依託復旦大學，由於飛擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：小分子HIV-1滅活劑的設計與機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：于飛
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
目前美國FDA批准的愛滋病藥物都主要在HIV感染靶細胞過程中或進入靶細胞後發揮作用，它們只是被動的防禦：抑制病毒侵染和複製，並不能在沒有靶細胞的情況下主動進攻和滅活病毒。在前期工作中，我們課題組設計了一種新型HIV蛋白類滅活劑DLP，該滅活劑可以特異性作用於HIV-1的gp120和gp41，並使其在沒有靶細胞的情況下被快速滅活。但蛋白類滅活劑只能用於注射，不能口服，影響其臨床套用。在本課題中，我們擬根據之前的經驗設計新型的小分子類滅活劑，該小分子滅活劑預期靶點為gp120與gp41，可主動進攻滅活病毒，也克服蛋白藥物不能口服的缺點，顯著提高使用的依從性。同時，我們也將利用生物化學、分子生物學及細胞生物學等手段對該新型滅活劑作用機制開展深入的研究。該類研究目前在國際上尚未見報導，具有創新性。本課題的開展將為最終獲得活性更高、成藥性更強、具有我國自主智慧財產權的新型抗HIV藥物提供重要理論基礎。
結題摘要
本課題圍繞目前臨床抗HIV-1小分子藥物不能主動進攻滅活病毒這個關鍵科學問題，開展研究，順利地完成了課題，獲得了一些重要的結果。目前，共發表標註項目號的SCI論文6篇，其中第一作者或通訊作者SCI論文4篇。申請國家專利1項。在論文及專利方面完成課題預期的指標。 在本研究中，我們提出了HIV-1小分子滅活劑的概念，該小分子滅活劑潛在作用靶點為HIV-1的包膜蛋白gp120與gp41。通過對一系列化合物的結構進行分析，挑選靶向gp41的入侵抑制劑NB-206作為新的靶向gp41的HIV-1抑制劑的起點，設計併合成了一系列它的類似物，其中HX-4-49和HX-11-19A具有顯著的HIV-1的抑制活性。同時，將靶向gp120的入侵抑制劑NBD556作為新的靶向gp120的HIV-1抑制劑的起點。我們發現將NBD556與NB-206類似物聯合套用產生明顯的HIV-1滅活作用，但它們單獨使用無HIV-1滅活作用。利用click反應，我們將靶向gp41與gp120的抑制劑通過linker連線合成一系列小分子化合物，它們均能高效地抑制HIV-1的感染活性，其中有些化合物也能有效地滅活HIV-1病毒顆粒。 綜上所述，本課題的開展對於研發高效、廣譜HIV-1小分子滅活劑作為新一代抗愛滋病藥物的候選提供了重要的理論依據和實驗基礎。
