融合抑制劑

通常所使用的抗HIV-1藥物——融合抑制劑(fusion inhibitors)是以N-HR或C-HR為靶標，阻斷二者的結合，從而阻止病毒進入到宿主細胞內。

定義

通常所使用的抗HIV-1藥物——融合抑制劑(fusion inhibitors)是以N-HR或C-HR為靶標，阻斷二者的結合，從而阻止病毒進入到宿主細胞內。

分類

1.融合抑制劑T-20

2003年3月,由瑞士羅氏(Roche)公司和美國Trimeris公司共同研製的HIV-1多肽類融合抑制劑enfuvirtide (Fuzeon),又名T-20,經美國FDA批准上市,標誌著HIV-1跨膜糖蛋白gp41作為抗HIV-1藥物有效靶點的確認。

2多肽類HIV-1融合抑制劑

2.1 C肽類融合抑制劑

C肽是指衍生於HR2的合成多肽,它們以gp41 NHR三聚體(N-trimer)為作用靶標,是目前研究最多且最具藥物研發前景的HIV-1融合抑制劑。除已上市的T-20外,目前還有多個C肽類化合物正處於不同的臨床研究階段。

2.2 N肽類融合抑制劑

N肽是最早被發現具有抑制HIV-1融合活性的多肽,它們是衍生於gp41 HR1的序列,如DP-107 是第一個被發現具有抗融合活性的多肽。N肽可能的作用機制有兩種:一是與HR2結合抑制6-HB形成;二是與HR1形成異源三聚體從而破壞自身N-trimer的形成。儘管N肽顯示了一定的抑制HIV融合活性,但與C肽相比,它們的活性很低,如DP-107的活性比T-20低1 000倍。並且,單一的N肽溶解性差且容易自身聚集,因此,對N肽的研究主要集中在克服上述缺陷方面。

2.3以gp41融合肽(fusion peptide, FP)為靶標的融合抑制劑

融合肽是指gp41跨膜糖蛋白N端由大約23個胺基酸組成的高度疏水區域,在HIV-1包膜與宿主細胞膜融合過程中起著十分關鍵的作用。膜融合初期, HIV-1包膜糖蛋白表面亞基gp120分別與靶細胞表面CD4受體和輔助受體結合後,導致gp41的構象發生改變,其N端FP暴露出來,插入宿主細胞膜並錨定其中,是啟動融合過程的第一步。Munch等[38]通過對上萬升血液透析液分離鑑定,從100多萬個肽序列中發現了一種可以阻斷HIV-1病毒感染的天然成分,並命名為病毒抑制肽(VIRIP)。VIRIP由20個天然胺基酸組成,通過與FP特異性結合,阻斷FP插入細胞膜,從而抑制膜的融合。通過對VIRIP進行結構改造及修飾,研究者設計合成了600多個類似物,並在其中發現了若干含二硫鍵的肽序列,活性比VIRIP提高了兩個數量級,達納摩爾水平。同時實驗數據顯示, VIRIP可抑制包括對目前臨床藥物已產生耐藥的病毒株在內的60多種HIV毒株,且沒有細胞毒性。進一步的研究表明: FP區域具有高度保守性,HIV-1病毒對VIRIP產生耐藥性突變的幾率甚小。因此, VIRIP類似物具有良好的成藥性,為研發全新的抗AIDS藥物帶來了希望。

2.4非天然胺基酸修飾的HIV-1融合抑制多肽

D肽(由D型胺基酸構成的肽)能夠抑制蛋白酶降解,具有潛在的口服生物利用度。套用鏡像噬菌體展示方法, Eckert等篩選了一個大的(>109個)肽庫,發現了一系列具有中等抑制活性的(IC50值約10 μmol·L) D型環18肽,它們能夠特異性結合N-trimer的疏水性口袋區,從而表明單純的口袋區也可作為小分子融合抑制劑作用靶標。

發展前景

我國自主開發的愛滋病病毒膜融合抑制劑——西夫韋肽已順利完成Ⅱb期臨床試驗，其療效十分顯著。
西夫韋肽屬於國家一類創新專利藥物，由天津扶素生物公司自主開發。扶素生物公司依據愛滋病病毒膜融合蛋白gp41的空間結構，全新設計和合成的新一代膜融合抑制劑，已經獲得中國、美國及歐洲等專利授權，並已在國際雜誌上發表10餘篇相關專業文章。
據介紹，目前扶素生物公司已完成了西夫韋肽臨床前以及Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb期臨床研究，所有臨床研究均按照國家藥品臨床試驗管理規範(GCP)的要求進行，共有200餘例志願者和感染者參加了臨床研究。研究結果顯示，西夫韋肽的安全性和耐受性良好；每日一次20mg西夫韋肽的單藥治療效果等同於每日兩次、每次100mg的美國同類上市藥物T20。Ⅱb期試驗結果顯示，在聯合治療24周后，西夫韋肽能夠顯著提升抗病毒治療效果，與使用傳統抗病毒藥物治療相比，西夫韋肽可使愛滋病病毒載量降至檢測不到的水平提升59%，並使CD4細胞計數的增加率提升89%。西夫韋肽的注射位點反應的發生率為7%，遠低於T20的98%。

參考文獻

1.邵將,陶佩珍.HIV融合抑制劑的研究[J].中國愛滋病性病,2004,(第3期).

2.史衛國,賈啟燕,劉克良.HIV-1融合抑制劑研究現狀及發展趨勢[J].藥學學報,2010,(第2期).