《HIV-1雙靶點抑制劑QCA-DAPYs雜合物的設計、合成及抗HIV活性研究》是依託復旦大學，由何秋琴擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HIV-1雙靶點抑制劑QCA-DAPYs雜合物的設計、合成及抗HIV活性研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：何秋琴
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
HIV-1整合酶（IN）和逆轉錄酶（RT），是HIV生命複製周期中的必需關鍵酶，成為設計抗HIV藥物的重要靶點。本項目基於Morphy“一藥多靶點”設計新策略，擬將前期研究獲得的QCA類IN抑制劑和DAPY類RT抑制劑進行重疊整合，獲得系列QCA-DAPYs雜合物。並將這些雜合物分別與IN、RT進行對接研究，篩選能夠同時在兩種靶酶結合口袋均可形成正確空間取向的化合物，以此設計HIV-1雙靶點抑制劑QCA-DAPYs雜合物。通過化學手段合成目標物，並對目標物進行IN、RT酶水平及細胞水平的抗HIV活性篩選，建立3D-QSAR模型，篩選1-3個高活性強抗耐藥性化合物進行離體生物代謝穩定性研究。本項目力爭從中發現1-2個高活性、強抗耐藥性、且代謝穩定的抗HIV新藥候選物，為研發具有我國自主智慧財產權的抗HIV藥物提供理論基礎和技術支持。
結題摘要
HIV感染導致的愛滋病是人類歷史上危害最深廣、災難最嚴重的傳染病之一。現有19種RT抑制劑和2種IN抑制劑被FDA批准用於抗AIDS臨床治療，但這些單靶點抗HIV藥物在使用後快速產生的耐藥性嚴重限制了其臨床套用。隨著HIV耐藥性日益嚴重，尋找新型高效抗HIV藥物已迫在眉睫。 基於Morphy“一藥多靶點”設計策略，本申請將前期研究獲得的QCA類HIV-1 IN抑制劑和DAPY類RT抑制劑進行重疊整合，設計、合成了一類新型HIV-1抑制劑QCA-DAPY類雜合物。共完成36個HIV-1 RT/IN雙靶點抑制劑QCA-DAPYs雜合物的分子設計、合成及其抗HIV活性篩選（包括：HIV-1野生株、雙突變耐藥株）,發現目標化合物12ag同時對HIV-1野生株及雙變異耐藥株均具有強抑制活性（EC50 （HIV-1 IIIB）: 0.0096 μM, EC50 （K103N/181C）: 0.0096 μM），但選擇指數SI低於參考藥物伊曲韋林，仍需進一步進行結構最佳化，以期獲得值得進一步進行代謝研究的候選藥物。通過一系列酶活性抑制實驗（RT polymerase、RNase H、IN、Time-of-addition assay）、EC50/IC50相關性、以及分子對接，對目標化合物的作用機制進行了深入的研究, 發現目標化合物12o同時對HIV-1逆轉錄酶和整合酶具有μM級別的抑制活性，為尋找極具挑戰性的RT/IN雙靶點抑制劑提供了苗頭化合物。此外，對所合成的目標分子進行了構效關係歸納總結，建立了預測能力良好的3D-QSAR模型。這些研究結果為研發具有我國自主智慧財產權的抗HIV藥物提供理論基礎和技術支持。
