《基於I類包膜病毒膜融合機制的廣譜抗病毒多肽設計》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由王潮擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於I類包膜病毒膜融合機制的廣譜抗病毒多肽設計
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王潮
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
I類包膜病毒與靶細胞膜間的融合機制具有以下共性：（1）病毒融合蛋白由表面亞基和跨膜亞基組成；（2）跨膜亞基含有N末端重複序列（NHR）和C末端重複序列（CHR）等功能區；（3）NHR與CHR相互作用形成六股α螺旋束（6HB）促使病毒與靶細胞融合，進而完成感染。源自CHR區域的多肽（C肽）及其衍生物能夠與NHR結合，阻止6HB形成，從而抑制膜融合。基於I類包膜病毒融合過程中共同經歷6HB的高級結構特徵和C肽在一定程度上的序列非特異性，我們假設：以α螺旋肽為結構基礎，模擬天然CHR活性構象，靶向NHR，並綴合與NHR有廣泛作用的活性小分子，由此設計具有廣譜活性的I類包膜病毒融合抑制劑。該假設已獲前期工作初步驗證。本項目的立項和完成將為廣譜抗病毒藥物的設計和發現提供創新性思路並打下理論和實踐基礎，同時為快速應對病毒性傳染病的爆發提供應急防控手段。
結題摘要
I型包膜病毒具有相似的病毒–宿主細胞膜融合機制：在膜融合時，病毒包膜蛋白會變構形成六股α螺旋束(6HB)結構。本項目以I型包膜病毒融合機制的共性和6HB的本質特徵為基礎，通過將易於形成α螺旋的人工多肽與具有質膜“錨定”能力的棕櫚酸分子共價綴合，由此設計針對該類病毒的廣譜抗病毒藥物。通過構建化合物庫，結合基於MERS-CoV S蛋白介導的細胞-細胞融合模型、基於HIV-1 Env蛋白介導的細胞-細胞融合模型、H1N1型活病毒和H3N2型活病毒感染MDCK細胞模型進行生物學活性評價，得到了一系列對上述病毒均有抑制活性的人工α螺旋多肽–棕櫚酸綴合物，並發現了藥物候選化合物IIQ。結果表明，IIQ可以顯著抑制MERS-CoV與靶細胞的融合，其EC50為0.11 μM；此外，IIQ還可以有效抑制HIV-1與宿主細胞的融合（EC50為3.63 μM）；在H1N1型和H3N2型活病毒感染MDCK細胞模型中，隨著IIQ濃度的增加，病毒的毒性呈現下降趨勢，其EC50值分別為1.73和0.70 μM。鑒於多肽藥物易在體內酶解這一瓶頸問題，我們進一步研究了IIQ的藥代動力學性質，結果表明IIQ的體內半衰期長達6.6小時。作用機制研究表明，IIQ可以與MERS-CoV、HIV-1、H3N2等病毒融合蛋白的NHR結構域相互作用。IIQ以病毒相關蛋白作為靶標，且作用於病毒與靶細胞的早期膜融合階段，能夠有效保護宿主細胞的功能以及活性，避免病毒進入細胞後整合到人類基因組，因此化合物IIQ顯示出更加重要的臨床開發意義。綜上所述，本項目的完成，為研發創新、有智慧財產權的廣譜抗病毒藥物打下了基礎。對於突發的已知或未知高危病毒感染，本研究設計的廣譜抗病毒多肽可作為應急防治手段，用於控制病毒蔓延，消除公眾在突發疫情時的過度恐慌，維持社會穩定；同時對維護國家安全、保障打贏未來戰爭也具有重要意義。
