《HIV-1蛋白酶及其抑制劑作用機理的計算機模擬研究》是依託杭州電子科技大學，由劉曉慶擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：HIV-1蛋白酶及其抑制劑作用機理的計算機模擬研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉曉慶
- 依託單位：杭州電子科技大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
HIV-1蛋白酶是抗愛滋病治療的重要靶點，對抗愛滋病藥物合成具有重要的作用。從信息計算的角度，合成有效抗愛滋病藥物的瓶頸在於缺乏抑制劑與突變前後的HIV-1蛋白酶、不同亞型HIV-1蛋白酶之間的作用信息。針對這些問題，本項目採用量子力學和分子動力學模擬的方法，重點研究（1）不同抑制劑與突變前後的B亞型HIV-1蛋白酶的作用機理；（2）C亞型HIV-1蛋白酶與多種活性差別顯著的抑制劑的作用機理；（3）根據抑制劑與HIV-1蛋白酶的作用機理，利用計算機輔助設計新的HIV-1蛋白酶抑制劑。項目將利用分子對接、分子動力學模擬及結合自由能的計算方法，從理論上驗證新的抑制劑的廣譜性和高效性。本研究的成果，不但會對設計新的抑制劑類藥物提供重要的理論依據，有助於愛滋病的治療，並且可以推廣到其它疾病的藥物研發。
結題摘要
HIV-1蛋白酶是抗愛滋病治療的重要靶點，對抗愛滋病藥物合成具有重要的作用。合成有效抗愛滋病藥物的瓶頸在於缺乏抑制劑與突變前後的HIV-1蛋白酶、不同亞型HIV-1蛋白酶之間的作用信息。針對這些問題，我們採用量子力學和分子動力學模擬的方法，開展了以下工作（1）對野生型HIV-1蛋白酶和多藥抵抗突變的HIV-1蛋白酶分別與三種藥物（DRV，APV，NFV）結合的複合結構進行分子動力學模擬，並對模擬結果從能量和結構兩方面進行了分析，發現這些殘基的突變對DRV與蛋白酶結合的親和性影響很小，但大大降低了APV和NFV與蛋白酶結合的親和性，APV與蛋白酶結合的親和性降低主要是由於范德華能的減少，NFV與蛋白酶結合的親和性降低主要是因為極性溶劑能的減少；（2）B亞型與C亞型HIV-1蛋白酶中不同殘基的突變與抑制劑（NFV）結合的親和性不同的原因，結果發現C亞型HIV-1蛋白酶中D30N突變導致一些殘基的范德華能減少，在B(D30N)和C(D30N/N83T) HIV-1蛋白酶複合物中83位殘基和34位殘基之間存在氫鍵，而在C(D30N) HIV-1蛋白酶複合物中這些氫鍵消失了；（3）基於序列片段出現的二元性，構建其二項分布模型，描述序列中全部序列片段的整體分布信息；根據每個胺基酸片段在序列中等機率出現，定義胺基酸片段的位置函式，通過計算不同序列片段之間重疊度，獲取序列的局部重疊信息；（4）基於胺基酸的性質，本項目考慮不同胺基酸片段的結構特點及位置分布信息，設計了多視覺、多權重的融合方案，結果表明該預測方案的準確率明顯要高於已有的方法。
