《雙靶點HIV新型融合抑制劑的設計合成與生物學評價》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由賈啟燕擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：雙靶點HIV新型融合抑制劑的設計合成與生物學評價
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：賈啟燕
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
HIV 融合抑制劑是近年來抗HIV 藥物研究的熱點之一，本課題擬在課題組相關研究基礎上，根據HIV 跨膜糖蛋白gp41中HR1 區域和FP 區域的結構功能特徵，設計一系列雙靶位的新型肽類融合抑制劑,在一個分子中實現不同功能區的協同作用。此類多肽主要由兩個肽片斷組成,其中一個片斷模擬HR2 結構特徵，可與HR1 區域親和作用,抑制6-HB形成;另一肽片斷則與FP區域結合,使抑制劑分子錨定於宿主細胞膜中,從而增加膜附近的局部抑制劑濃度。初步研究結果表明：基於雙靶點設計的全新抑制劑表現出較高的協同作用，其中活性最高的比相應單作用位點前體高出2－3 個數量級，已跨入已見報導的最高活性的HIV 融合抑制劑之列。.由於HIV-1 病毒融合過程涉及多種功能蛋白和細胞分子的參與，目前對於gp41 在細胞融合過程中的介導作用仍未徹底闡明，因此本研究是融合機制的一個切入點，同時獲得全新結結構融合抑制劑。
結題摘要
在HIV-1病毒與靶細胞膜融合過程中，跨膜糖蛋白gp41的融合肽（FP）首先插入宿主細胞膜中，然後，gp41 N端的NHR和C端的CHR形成六股螺旋束核心結構，拉近病毒包膜和靶細胞膜的距離，從而實現融合。因此，FP和NHR區域都可以作為融合抑制劑作用的重要靶標。本研究根據gp41 中NHR 區域和FP 區域的結構功能特徵，設計併合成了一系列雙靶位的新型肽類融合抑制劑,在一個分子中實現不同功能區的協同作用。此類多肽主要由兩個肽片斷組成,其中一個片斷模擬CHR 結構特徵，可與NHR 區域親和作用, 抑制6-HB 形成;另一肽片斷則與FP 區域結合,使抑制劑分子錨定於宿主細胞膜中,從而增加膜附近的局部抑制劑濃度。抑制HIV-1 IIIB感染和包膜介導的細胞-細胞融合實驗結果表明：基於雙靶點設計的全新抑制劑表現出較高的協同作用，其中活性最高的比相應單作用位點前體高出2－3 個數量級，進一步的作用機制研究表明，該類多肽可以抑制六螺旋的形成並且可以與同時包含NHR和FP區域的多肽N70相互作用。由於HIV-1 病毒融合過程涉及多種功能蛋白和細胞分子的參與，目前對於gp41 在細胞融合過程中的介導作用仍未徹底闡明，因此本研究為進一步探討和闡明gp41與細胞膜的融合機制提供了寶貴的線索，並對設計新的HIV及其他含1類膜融合蛋白的包膜病毒的融合抑制劑提供了新的方法。
