《新型CDK1和Chk1雙靶點抑制劑的設計、合成和生物學評價》是依託浙江大學，由劉滔擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型CDK1和Chk1雙靶點抑制劑的設計、合成和生物學評價
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：劉滔
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
CDK1和Chk1是抗腫瘤藥物研究中的2個重要靶點。本項目擬在我們前期CDK1抑制劑研究的基礎上，分別選取能與CDK1和Chk1鉸鏈區關鍵胺基酸殘基結合的藥效團，採用生物電子等排和骨架遷越等藥物設計原理，通過組合藥效團的策略構建分子骨架，並對該骨架、兩側的疏水片段及親水性側鏈進行結構多樣性修飾，從而構建CDK1和Chk1雙靶點抑制劑的新型結構體系。在虛擬篩選和類藥性分析的基礎上，結合主觀認識和經驗判斷，優選出結合能低、構象合理、成藥性好的化合物進行定向合成。分別從細胞和分子水平評價目標分子不同結構對抗腫瘤活性的影響，分析構效關係，確定影響活性的主要結構因素。進一步在動物體內抗腫瘤活性評價的基礎上，力爭發現1-2個具自主智慧財產權又具開發前景的新穎候選藥物，並為雙靶點藥物的研發奠定基礎。
結題摘要
惡性腫瘤已成為我國居民的第一大致死疾病。腫瘤的發生髮展是一個複雜的多級網路進程，細胞生長、分裂增殖的關鍵調節者作為極具潛力的抗腫瘤治療靶點在現代抗癌藥物研發中占有重要地位，因此，開發細胞周期相關藥物已成為抗腫瘤藥物研發的熱點之一。我們選擇了CDK1/2和Chk1這2個重要靶點開展工作。通過選取能與CDK1/2和Chk1鉸鏈區關鍵胺基酸殘基結合的藥效團，採用骨架遷越及生物電子等排等藥物設計原理，通過組合藥效團的策略，並對骨架、疏水片段及親水片段三部分進行結構多樣性修飾，從而構建合成了8個系列共217個結構新穎的化合物（4-氮雜吲哚-吲唑類、嘌呤類似物咪唑[4,5-c]吡啶類、噻吩並吡啶酮類、2- 芳基吲哚類、 吡啶酮類、6-氮雜吲哚類、嘧啶-咪唑類和2-氨基嘧啶類）。對合成得到的化合物進行了分子水平（Chk1和CDK1/CDK2）的活性測試，發現部分化合物顯示較強的 Chk1或CDK1/CDK2抑制活性，其中 80餘個化合物對Chk1顯示了納摩爾級的抑制活性；同時還開展了作用機制的研究（對Chk1蛋白磷酸化的抑制作用）；並選擇十餘個化合物進行了細胞水平的測試，包括與吉西他濱聯合用藥對SW620細胞增殖抑制的協同作用及對特定的白血病細胞株的增殖抑制活性，發現這些化合物不僅具有協同增效的作用，而且單用對白血病細胞也高度有效；在此基礎上，挑選了對 Chk1抑制作用和白血病細胞株的增殖抑制作用均較強的化合物進行了初步藥代動力學性質評價和成藥性評價，結果顯示代表性化合物具備成藥性和良好的藥代動力學特性，可靜注或口服給藥；對其中的1個代表性化合物進行人急性髓系白血病MV-4-11 Ba1b/c裸小鼠皮下移植瘤的生長抑制作用測試，結果顯示，該化合物具有顯著的抑制白血病腫瘤組織生長的能力，抑瘤率達83.81%，且受試動物體重未見明顯下降。上述實驗結果為獲得具有自主智慧財產權又具有開發前景的白血病治療候選藥物奠定了紮實的基礎。 項目在研過程中，我們已經申請了專利2項，其中1項已獲授權；已發表SCI論文2篇，還有2-3篇論文待發表；已培養博士研究生1名，碩士研究生3名；共參加了8次國內的學術交流活動，其中在 2013年山東濟南全國藥物化學學術會議和2015年蘭州全國藥物化學學術會議上作會議報告，獲得參會同行的一致好評；共發表相關會議論文7篇。
