復和（利福平膠囊II）為利福平膠囊的創新製劑換代產品，本品採用脂肪酸基質包裹利福平原料藥，運用液體灌裝工藝，保障療效的同時能減少肝臟損傷，減少胃腸道刺激，且使用本品450mg可達到利福平膠囊600mg血藥濃度，具有良好的醫藥經濟學價值。
基本介紹
- 藥品名稱：利福平膠囊（II）
- 主要適用症：抗結核藥
- 是否納入醫保：是
- 藥品類型：基本藥物
- 商品名：復和
成分,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,藥物相互作用,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,特點與優勢,臨床研究,利福平膠囊II治療肺結核多中心臨床評價,
成分
本品主要成份為：利福平。
化學名稱： 3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亞氨基]甲基]-利福黴素
性狀
本品為膠囊劑，內容物為紫堇色蠟狀固體。
適應症
1.本品與其他抗結核藥聯合用於各種結核病的初治與復治，包括結核性腦膜炎的治療。
2.本品與其他藥物聯合用於麻風、非結核分枝桿菌感染的治療。
4.用於無症狀腦膜炎奈瑟菌帶菌者，以消除鼻咽部腦膜炎奈瑟菌；但不適用於腦膜炎奈瑟菌感染的治療。
規格
0.225g
用法用量
口服。
一次0.45g(2粒)，一日一次或遵醫囑。
不良反應
1.消化道反應：最為多見，口服本品後可出現厭食、噁心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉等胃腸道反應，發生率為1.7%～4.0%，但均能耐受。
2.肝毒性為本品的主要不良反應，發生率約1%。在療程最初數周內，少數患者可出現血清氨基轉移酶升高、肝腫大和黃疸，大多為無症狀的血清氨基轉移酶一過性升高，在療程中可自行恢復，老年人、酗酒者、營養不良、原有肝病或其他因素造成肝功能異常者較易發生。
3.變態反應：大劑量間歇療法後偶可出現"流感樣症候群"，表現為畏寒、寒戰、發熱、不適、呼吸困難、頭昏、嗜睡及肌肉疼痛等，發生頻率與劑量大小及間歇時間有明顯關係。偶可發生急性溶血或腎功能衰竭，認為其產生機制屬過敏反應。
禁忌
1.對本品或利福黴素類抗菌藥過敏者禁用。
2.肝功能嚴重不全、膽道阻塞者和3個月以內孕婦禁用。
注意事項
1.酒精中毒、肝功能損害者慎用。嬰兒、3個月以上孕婦和哺乳期婦女慎用。
2.對診斷的干擾：可引起直接抗球蛋白試驗 (Coombs試驗) 陽性；干擾血清葉酸濃度測定和血清維生素B12濃度測定結果；可使磺溴酞鈉試驗滯留出現假陽性；可干擾利用分光光度計或顏色改變而進行的各項尿液分析試驗的結果；可使血液尿素氮、血清鹼性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、血清膽紅素及血清尿酸濃度測定結果增高。
3.利福平可致肝功能不全，在原有肝病患者或本品與其他肝毒性藥物同服時有伴發黃疸死亡病例的報導，因此原有肝病患者，僅在有明確指征情況下方可慎用，治療開始前、治療中嚴密觀察肝功能變化，肝損害一旦出現，立即停藥。
5.單用利福平治療結核病或其他細菌性感染時病原菌可迅速產生耐藥性，因此本品必須與其他藥物合用。治療可能需持續6個月～2年，甚至數年。
7.利福平應於餐前l小時或餐後2小時服用，清晨空腹一次服用吸收最好，因進食影響本品吸收。
8.肝功能減退的患者常需減少劑量，每日劑量≤8mg/kg。
9.腎功能減退者不需減量。在腎小球濾過率減低或無尿患者中利福平的血藥濃度無顯著改變。
10.服藥後尿、唾液、汗液等排泄物均可顯橘紅色。有發生間質性腎炎的可能。
藥物相互作用
1.飲酒可致利福平性肝毒性發生率增加，並增加利福平的代謝，需調整利福平劑量，並密切觀察患者有無肝毒性出現。
2.對氨基水楊酸鹽可影響本品的吸收，導致其血藥濃度減低；如必須聯合套用時，兩者服用間隔至少6小時。
3.本品與異煙肼合用肝毒性發生危險增加，尤其是原有肝功能損害者和異煙肼快乙醯化患者。
4.利福平與乙硫異煙胺合用可加重其不良反應。
5.氯苯酚嗪可減少利福平的吸收，達峰時間延遲且半衰期延長。
6.利福平與咪康唑或酮康唑合用，可使後兩者血藥濃度減低，故本品不宜與咪唑類合用。
7.腎上腺皮質激素(糖皮質激素、鹽皮質激素)、抗凝藥、氨茶鹼、茶鹼、氯黴素、氯貝丁酯、環胞素、維拉帕米 (異搏定)、妥卡尼、普羅帕酮、甲氧苄啶、香豆素或茚滿二酮衍生物、口服降血糖藥、促皮質素、氨苯碸、洋地黃苷類、丙吡胺、奎尼丁等與利福平合用時，由於後者誘導肝微粒體酶活性，可使上述藥物的藥效減弱，因此除地高辛和氨苯碸外，在用利福平前和療程中上述藥物需調整劑量。本品與香豆素或茚滿二酮類合用時應每日或定期測定凝血酶原時間，據以調整劑量。
8.本品可促進雌激素的代謝或減少其腸肝循環，降低口服避孕藥的作用，導致月經不規則，月經間期出血和計畫外妊娠。所以，患者服用利福平時，應改用其他避孕方法。
9.本品可誘導肝微粒體酶，增加抗腫瘤藥達卡巴嗪 (dacarbazine)、環磷醯胺的代謝，形成烷化代謝物，促使白細胞減低，因此需調整劑量。
10.本品與地西泮 (安定) 合用可增加後者的消除，使其血藥濃度減低，故需調整劑量。
11.本品可增加苯妥因在肝臟中的代謝，故兩者合用時應測定苯妥因血藥濃度並調整用量。
12.本品可增加左旋甲狀腺素在肝臟中的降解、因此兩者合用時左旋甲狀腺素劑量應增加。
13.本品亦可增加美沙酮、美西律在肝臟中的代謝，引起美沙酮撤藥症狀和美西律血藥濃度減低，故合用時後兩者需調整劑量。
14.丙磺舒可與本品競爭被肝細胞的攝入，使本品血藥濃度增高並產生毒性反應。但該作用不穩定，故通常不宜加用丙磺舒以增高本品的血藥濃度。
藥理毒理
利福平為利福黴素類半合成廣譜抗菌藥，對多種病原微生物均有抗菌活性。該藥對結核分枝桿菌和部分非結核分枝桿菌 (包括麻風分枝桿菌等) 在宿主細胞內外均有明顯的殺菌作用。利福平對需氧革蘭陽性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌產酶株及甲氧西林耐藥株、肺炎鏈球菌、其他鏈球菌屬、腸球菌屬、李斯特菌屬、炭疽桿菌、產氣莢膜桿菌、白喉桿菌、厭氧球菌等。對需氧革蘭陰性菌如腦膜炎奈瑟球菌、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。
利福平對軍團菌屬作用亦良好，對沙眼衣原體、性病淋巴肉芽腫及鸚鵡熱等病原體均具抑制作用。細菌對利福黴素類抗生素有交叉耐藥。利福平與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連線，從而阻斷RNA轉錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。
藥代動力學
利福平口服吸收良好，服藥後1.5～4小時血藥濃度達峰值。成人一次口服600mg後血藥峰濃度(Cmax)為7～9mg/L，6個月至5歲小兒一次口服10mg/kg，血藥峰濃度 (Cmax) 為11mg/L。本品在大部分組織和體液中分布良好，包括腦脊液，當腦膜有炎症時腦脊液內藥物濃度增加；在唾液中亦可達有效治療濃度；本品可穿過胎盤。表觀分布容積(Vd)為1.6L/kg。蛋白結合率為80%～91%。進食後服藥可使藥物的吸收減少30%，該藥的血消除半衰期 (t1/2β) 為3～5小時，多次給藥後有所縮短，為2～3小時。本品在肝臟中可被自身誘導微粒體氧化酶的作用而迅速去乙醯化，成為具有抗菌活性的代謝物去乙醯利福平，水解後形成無活性的代謝物由尿排出。
本品主要經膽和腸道排泄，可進入腸肝循環，但其去乙醯活性代謝物則無腸肝循環。60%～65%的給藥量經糞便排出，6%～15%的藥物以原形、15%為活性代謝物經尿排出，7%則以無活性的3-甲醯衍生物排出。亦可經乳汁排出。腎功能減退的患者中本品無積聚；由於自身誘導肝微粒體氧化酶的作用，在服用利福平的6～10天后其排泄率增加；用高劑量後由於膽道排泄達到飽和，本品的排泄可能延緩。利福平不能經血液透析或腹膜透析清除。
貯藏
密封，在乾燥涼暗（避光並不超過20℃）處保存。
包裝
（1）鋁塑泡罩包裝，10粒/板，紙盒包裝，2板/盒。
（2）鋁塑泡罩包裝，10粒/板，紙盒包裝，6板/盒。
有效期
18個月
執行標準
國家食品藥品監督管理局 國家藥品標準 WS-10001-(HD-1551)-2005-2011
批准文號
國藥準字H21023360
生產企業
瀋陽紅旗製藥有限公司
特點與優勢
復和（利福平膠囊II）採用獨特的創新工藝：脂肪酸基質包埋的液體灌裝技術。
優勢：
1、通過脂肪酸基質的包裹，使利福平的吸收迅速而完全，峰濃度高，充分發揮抗結核作用；
2、減少肝臟酶對利福平的破壞，同事減少利福平對於肝臟的損傷，肝毒性降低；
3、療效高，不受飲食影響，服用方便。
4、服用劑量小，安全性好，醫藥經濟學價值高。
藥品 | 主料 | 輔料 | 輔料 | 輔料 | 製備工藝 |
|---|---|---|---|---|---|
利福平 | 微晶纖維素 | 硬脂酸鎂 | 十二烷基 硫酸鈉 | 混合-灌裝-包裝 | |
利福平膠囊（Ⅱ） | 利福平 | 混和脂肪酸甘油酯 | 聚山梨酯-80 | 硬脂酸 | 融化-混合-特殊工藝灌裝-包裝 |
臨床研究
劑型與生物利用度的研究
小結：
1、利福平不同劑型的生物利用度差別較大，其中以脂肪性基質口服製劑的血藥濃度最高，血藥濃度-時間曲線下面積最大。
2、動物實驗證明：脂肪性基質具有降低利福平在肝臟的蓄積作用，從而提高了利福平的生物利用度，這種作用是由於脂肪性基質一直了利福平活潑膽道排泄所致。因此，脂肪性基質能降低利福平對肝臟的毒性作用。
.......
由此可見，利福平的劑型以脂肪性基質的口服劑型為佳，可大大提高生物利用度，維持血藥濃度時間較長，並可降低對肝臟的毒性。實際套用時可降低利福平的1/4-1/3劑量，因而更可降低其毒性，是有前途的劑型。
利福平膠囊II治療肺結核多中心臨床評價
為了進一步觀察、檢驗利福平膠囊（Ⅱ）0.45是否與利福平膠囊0.6療效一致，安全性更好，在中國防癆協會直接支持下，於2017年2月啟動了利福平膠囊（Ⅱ）治療肺結核多中心臨床評價。由8家醫院共同參與，防癆協會領導組成專家組成員，進行為期一年的研究。截止到2018年2月患者入組全部結束，正在觀察期，預計2018年底做出分析結果。
牽頭單位：中國防癆協會
參研醫院：山東胸科醫院、瀋陽胸科醫院、西安胸科醫院、徐州傳染病醫院、衡陽三院、揚州三院、唐山四院、濱州中心醫院
協助單位：瀋陽紅旗製藥有限公司
目的：
評價利福平膠囊(Ⅱ)治療初治塗陽肺結核的臨床療效和治療依從性；
評價利福平膠囊(Ⅱ)的藥物安全性；
為我國抗結核藥物的使用提供新的選擇。
研究方案
1、研究對象：實驗室確實驗室確診的初治肺結核患者診的初治肺結核患者。
2、隨機分組：8個市級大中型結核病醫院，將研究對象設立試驗組和對照組，將入選病例隨機分組，比例為1:1，開展多中心治療觀察評估。
3、治療方案：試驗組方案： 2HRZE/4HR（R：利福平膠囊Ⅱ）
對照組方案：2HRZE/4HR（R：利福平膠囊）
