利福黴素類抗生素

利福黴素類抗生素由地中海鏈絲菌產生的一類抗生素，它具有廣譜抗菌作用，對結核桿菌、麻風桿菌、鏈球菌、肺炎球菌等革蘭氏陽性細菌，特別是耐藥性金黃色葡萄球菌的作用都很強。對某些革蘭氏陰性菌也有效。

臨床多與其他抗結核病藥物合用治療各型結核病和治療耐藥金黃色葡萄球菌的嚴重感染，還用於治療麻風病。天然產的利福黴素類抗生素最初是在義大利分離出來的，其中的利福黴素B活性較強，性質較穩定，但臨床藥效不夠理想。後經人工對天然產的利福黴素B作各種化學結構的改變，得到一系列藥效更強的抗生素，稱為半合成利福黴素類，如1961年生產的利福黴素SV首先在臨床套用。1962年出現了利福黴素B二乙醯胺，具有較好的抗菌效力且毒性低，替代了利福黴素SV。而利福平則是其中藥效最好、目前套用最多的一種，不僅抗菌譜廣，能用於多種細菌感染性疾病，而且與其他藥物之間無交叉抗藥性，對結核病的療效尤為突出，是治療結核病的第一線藥物。使用它可縮短結核病的治療時間，已成為治療對其他抗結核藥產生抗藥性的結核病最有用的藥物之一。

基本介紹

• 中文名：利福黴素類抗生素
• 外文名：rifamycins
• 類型：一類抗生素
• 產生：地中海鏈絲菌
• 作用：廣譜抗菌作用

化學性質

利福平又稱甲哌力復黴素，化學名稱3-（4-甲基哌嗪1-炔亞胺甲基），為磚紅色結晶性粉末，無臭，無味，不易溶於水，易溶於有機溶媒，在0.1N鹽酸中（相當胃酸的酸度）其溶解度最大，在室溫下穩定。在100℃條件下仍保持其活力，但需避光保存。其化學結構式如下：

體內過程

利福平口服易由胃腸道充分吸收，口服1次600mg劑量，1.5～3小時後，血漿最高濃度可達 8μg/ml，個體差異甚大；空腹服藥，血漿濃度可提高，而飽餐後服藥，則會影響藥物的吸收而使血內藥物濃度水平降低，影響療效。利福平穿透組織力較強，脂溶性高，因此能通過細胞膜，殺死細胞內的病原體。利福平進入人體後，可分布到肺、肝、胃壁、胸膜滲出液、腹水和骨內等，在眼淚和唾液中也可達到治療濃度。在服用大劑量後，痰內藥物濃度可達 1～3μg/ml。利福平也能通過胎盤分布到胎兒體內。利福平與血漿白蛋白結合率為80%，半衰期在0.5～5小時之間。本藥在肝內，部分經脫乙醯化後降低作用。所得到的乙醯化物也具有抗菌作用，只是比原形抗菌力小，且不能再被胃腸道重吸收。大部分原形利福平隨膽汁排泄，可被胃腸道再吸收入血液繼續起作用，也叫肝腸循環。利福平在膽汁中的濃度比同時血液內濃度高100倍，有利於對膽道感染的治療。部分原形利福平由尿排泄，尿液有原形藥及其代謝產物排出時，可使尿呈橙紅色，而分布到腦脊液、眼淚及唾液內的藥物也會因之而使這些體液呈橙紅色，橙紅色溶液對機體無害。

藥效機理

利福平對多種革蘭氏陽性菌和陰性菌有抑制或殺滅作用，尤其對結核桿菌最顯著，對化膿性葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎球菌和對青黴素G、二甲氧苯青黴素產生抗藥的一些菌株，都是敏感有效的，對炭疽桿菌、棱狀芽胞桿菌也是敏感的，而諾卡爾氏菌屬極易對利福平產生抗藥性。比較來說，利福平對陽性菌的作用，比青黴素G弱，而比紅黴素、林可黴素、頭孢菌素強。

利福平對腦膜炎雙球菌最敏感，對流感嗜血桿菌及淋病奈瑟爾氏菌也都敏感，其他如大腸桿菌、變形桿菌屬、沙門氏桿菌屬、布魯斯氏桿菌屬等也有效。利福平對綠膿桿菌最不敏感，對陰性菌的作用比四環素、卡那黴素、氯黴素和桿菌肽等藥弱。對結核桿菌既有抑菌作用又有殺菌作用。其他如麻風桿菌、衣原體、立克次氏體屬均有不同程度的效力。對過濾性病毒需套用高於抗細菌劑量500～1000倍時有效，故無臨床意義。

利福平的作用機理是通過抑制了依賴DNA的RNA聚合酶，使此酶失去活性，從而影響了細菌的RNA合成，起到抑菌和殺菌作用，藥效與劑量成正比。

套用

利福平可用於多種感染疾病，在結核病治療中是首選藥之一，也是異煙肼最有效的合用藥物。單獨使用比合用效果差，因單用易產生抗藥性。利福平進入腦脊液的濃度高，是治療結核性腦膜炎的最佳藥物之一。對麻風桿菌也具有快速的殺菌力，一般用藥14天后，症狀明顯好轉，但用藥時間較長，有報導在使用利福平治療麻風病5年後，仍可在患者體內發現麻風桿菌。對其他敏感細菌引起的感染均可使用，如葡萄球菌心內膜炎、腦膜炎雙球菌引起的腦膜炎和敗血症及流感等，與其他抗菌藥合併套用效果更好。一般為口服用藥。2歲以下兒童只在嚴重感染時才選用本藥。

毒副和禁忌

一般來說，利福平的副作用較少，但套用不當會出現各種不良反應：①肝損害。發生率約20%，與劑量大小和療程長短似無關，主要表現GPT升高，黃疸少見，無明顯症狀，常在給藥頭幾周內出現，停藥後多數人GPT恢復正常，少數人肝損害繼續惡化，極少引起死亡。對年老者、兒童和嗜酒者易產生肝損害，應慎用；原來肝功能不正常者禁用。②過敏反應。在用藥2～3小時後，出現皮膚紅、癢、皮疹等皮膚綜合徵，多發生在面部和頭皮，同時眼結膜充血和流淚，最重時也可出現類似休克狀態，只需對症處理。利福平的過敏反應與其他抗生素之間，沒有交叉過敏反應。③胃腸道反應。不常見，產生反應後也不需停藥。④治療期間若間斷用藥易發生血小板減少和紫癜（即皮下出血），故服用利福平的患者應定期進行血小板計數，以便隨時監視。不按規定中斷幾天的間斷服藥患者，易出現副反應，即時停藥可很快恢復。⑤其他。間斷服藥者，在中斷後再次服藥1～2小時後，可能出現腎損害，表現突然發燒、腰痛，隨之出現尿少和無尿現象,無尿可持續幾天。間斷服藥還可引起似感冒症狀，如頭痛、發熱、倦怠和肌肉痛等，也可發生喘息性呼吸困難、血壓下降甚至休克。即時停藥後上述症狀可消失。因此，使用利福平應按規定服藥，禁忌隨意中斷的間斷服法，以避免產生副反應。大劑量用利福平，在大鼠小鼠身上均可引起畸胎，所以禁止在妊娠期使用，特別在妊娠頭3個月內禁用。

藥效評價

本類藥物對結核桿菌有很高的敏感性。試驗證明利福平的最低抑菌濃度 （MIC）0.5μg/ml就能提高鏈黴素或異煙肼抗結核桿菌的效力，並能防止對此兩藥產生抗藥性。利福平對繁殖期的結核桿菌有殺菌作用，用量為MIC的64倍。而對靜止期的細菌也具殺菌作用，所需濃度比對繁殖期細菌大10倍。利福平能進入細胞內，對細胞內的結核桿菌也有作用。對麻風桿菌最低抑制濃度0.3 μg/ml，能達到迅速殺菌作用。在試管中，利福平對引起沙眼、花柳性淋巴肉芽腫和鸚鵡熱的衣原體比四環素和紅黴素效果好，但在試管中能發現抗利福平的沙眼衣原體的抗藥菌株，試管中利福平對立克次氏體有很高的敏感性，但殺菌速度緩慢。