小兒遺傳性大皰性表皮鬆解症

遺傳性大皰性表皮鬆解症(epidermolysis bullosa hereditaria)是一組較常見的以皮膚和黏膜輕微外傷後，出現水皰為特點的遺傳性疾病。至今分類尚不統一。1991年以來，Fine等人根據電鏡下水皰或裂隙形成的位置，在將其分為三大類的基礎上，又因臨床表現的特徵性分為若干亞型，隨著分子遺傳學的研究進展，現已明了三型大皰表皮鬆解症都是常染色體隱性或顯性遺傳。

症狀體徵

遺傳性大皰性表皮鬆解症雖分為三型及諸多亞型，但有共同的臨床特點，多為出生後或2歲內發病，摩擦部位如手、足、膝、肘、踝、臀部。摩擦即出現大小不等的水皰血皰(圖1)，糜爛、結痂、色素沉著。可見粟丘疹、萎縮、瘢痕、甲營養不良、禿髮和繼發感染等。指趾瘢痕後影響功能甚至致殘。

三型臨床表現見表1。

現將三型及亞型簡述如下：

1.單純性大皰性表皮鬆解症(epidermolysis bullosa simplex，EBS)

(1)局限性(localized)：

①手足單純性大皰性表皮鬆解症(EBS of hands and feet)：亦稱Weber-Cockayne型，是最常見的EBS亞型。水皰主要發生於足跖，其次為手掌，機械摩擦嚴重時，水皰可發生於身體任何部位，在新生兒或嬰兒期發病，少數延遲至青春期或成年期。冬輕夏重，長時間行走及機械摩擦均可使病情加重，常形成局限或廣泛胼胝。隨年齡增長有些病人的病情有所緩解，少數患者有甲營養不良、粟丘疹和瘢痕形成，無皮膚外病變。

②牙或牙發育不全性單純性大皰性表皮鬆解症(EBS with anodontia/hypodontia)：亦稱Kallin綜合徵。此型少見，除局限性水皰外，伴有脆發、部分禿髮和牙發育不全。

(2)全身性(generalized)：

①Koebner型單純性大皰性表皮鬆解症(EBS，Koebner variant)：為EBS的第二常見亞型。常在出生時或生後不久發病。全身泛發水皰，受壓部位明顯，可有甲營養不良、粟丘疹和(或)瘢痕。但瘢痕表淺而局限。除有些患者在嬰兒早期口腔內會出現輕微而局限的水皰外，無皮膚外病變。

②皰疹樣單純性大皰性表皮鬆解症(EBS herpetiformis)：亦稱Dowling-Meara型，為EBS的第三常見亞型。出生時即發病，廣泛的皮膚剝脫，常導致患兒在生後第1年死亡，大多數患者的皮損與Koebner型相似，甲營養不良、粟丘疹和(或)瘢痕的發生也與Koebner型相似。到青春前期，多數患者都會形成廣泛或融合的掌跖角化。

③伴有或不伴有皮膚角化病和花斑狀色素沉著的單純性大皰性表皮鬆解症(EBS with mottled pigmentation with/without keratoderma)：此型罕見。某些部位出現皮膚的不規則色素沉著斑，這些色素沉著斑多數不是發生在曾經發生水皰的部位。隨年齡增長，有些病例可以減輕。掌跖角化與Weber-Cockayne型相似，無皮膚外病變。

④表淺性單純性大皰性表皮鬆解症(EBS superficialis)：水皰或裂隙僅發生在角層下，類似與脫皮綜合徵。由於病變位置非常淺，因此，糜爛和炎症後色素沉著或減退斑比完整的水皰更常見。與脫皮綜合徵的區別在於沒有自發脫皮現象，無皮膚外病變。

⑤Ogna型單純性大皰性表皮鬆解症(EBS，Ogna variant)：此型少見而獨特，國內無報導。皮損特點是局部真皮內出血，似挫傷樣顏色和鉤甲。

⑥伴有或不伴有神經肌肉疾病的單純性大皰性表皮鬆解症(EBS with or without associated neuromuscular disease)：此型罕見而嚴重。為常伴有肌營養不良或先天性重症肌無力。由於兒童早期死亡率高，故亦稱致死性EBS。有些病例表現有萎縮性瘢痕、色素改變和甲營養不良，此時臨床上難與JEB鑑別。常有多器官受累，如骨髓異常導致的嚴重貧血和小腸異常導致的中到重度生長發育遲緩。

⑦Mendes da Costa型單純性大皰性表皮鬆解症(EBS，Mendes da Costa variant)：是全身性EBS最罕見的一型。

2.交界性大皰性表皮鬆解症(junctional EB，JEB)  所有JEB均為常染色體隱性遺傳，根據皮損累及的範圍及其他一些臨床和實驗室特點將此型進一步分為6個亞型。

(1)局限性(localized)：

①反向性交界性大皰性表皮鬆解症(JEB，inverse)：水皰、糜爛和萎縮瘢痕僅發生在皮膚皺褶部位，如腋窩、腹股溝和頸部。除口腔和食管內會出現與Herlitz型同樣嚴重的水皰和瘢痕外，無皮膚外病變。

②肢端性交界性大皰性表皮鬆解症(JEB，acral)：亦稱最輕型JEB(JEB，minimus)。病變僅局限於肢端部位。

③進行性交界性大皰性表皮鬆解症(JEB，progressive)：亦稱親神經的JEB(neurotropica)。特點為到兒童中期或之後才發病。

(2)全身性(generalized)：

①重型交界性大皰性表皮鬆解症(JEB，gravis)：亦稱Herlitz型，由於嬰兒期死亡率很高，故亦稱致死性JEB(EB lethalis)。臨床特點為全身泛發水皰、糜爛和萎縮瘢痕，當皮損累及頭皮時，可形成部分或完全性禿髮。在口鼻周圍可形成對稱的高度增生的肉芽組織，當累及鼻孔時，可形成鼻孔狹窄，甚至閉塞。肉芽組織還可以累及頸後、背部中上部、腋窩和甲周皺褶。此型皮膚脆性極度增高，常見甲營養不良，以至最終可造成甲脫落，甲床被瘢痕組織覆蓋。由於腋窩瘢痕形成可造成攣縮。皮膚外受累廣泛而嚴重，常見的有口腔損害導致的小口畸形和舌系帶短縮、食管狹窄、小腸受累導致的生長發育障礙，其他還可累及眼和泌尿生殖道。由於小腸損害導致的鐵吸收不良和慢性廣泛皮損導致的血液丟失常造成多因素貧血。少數病人可出現嚴重的氣管、喉部病變以至出現閉塞。在NE-BR的病例中，至少有30%的此型患者出現氣管、喉部病變，氣管切開可以挽救此類病人的生命，但最終這些病人常在嬰兒早期死亡。儘管大多數死因不清，但有些可能是由於感染繼發的膿毒敗血症或電解質紊亂導致的心律失常。此型病人15%伴發幽門閉鎖，在NEBR的病例中僅占3%。

②輕型交界性大皰性表皮鬆解症(JEB，mitis)：亦稱非Herlitz型或全身性萎縮性良性EB(generalized atrophic benign EB)。儘管水皰、糜爛、萎縮瘢痕和炎症後色素減退或加深均可發生，但增生性肉芽缺乏。而且除了氣管、喉部病變外，其他皮膚外病變缺乏，甲、頭皮病變與Herlitz型相似，但壽命正常。除了牙釉質發育不良外，在許多方面此型與全身性DDEB相似。

③瘢痕性交界性大皰性表皮鬆解症(cicatricial JEB)：是一個罕見的全身性JEB，特徵為假性並指(趾)畸形，臨床上難與Hallopeau-Siemens型鑑別。

3.營養不良性大皰性表皮鬆解症(Dystrophic EB，DEB)  此型的共同特點是水皰、糜爛、結痂、萎縮性瘢痕、粟丘疹和甲營養不良或甲缺乏，根據皮損的分布範圍和遺傳方式不同，分為9個亞型。

(1)局限性(localized)：

①反向性營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB，inverse)：是一個罕見類型。皮損局限於頸部、腋窩、腹股溝和腰骶部，皮膚外病變累及口腔和食管，有時食管病變比皮膚病變嚴重。

②肢端型營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB，acral)：亦稱最輕型DEB(minimus)。

③脛前型營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB，pretibial)：是一個特殊的局限型，皮損僅局限於脛前，為反覆發作的小水皰和丘疹樣疤痕，有時丘疹呈紫紅色，類似扁平苔蘚。除甲營養不良外，無皮膚外病變。

④向心型營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB，centripetal)。

(2)全身性(generalized)：

①常染色體顯性遺傳型營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB，autosomal dominant forms)：顯性遺傳性白色丘疹型營養不良性大皰性表皮鬆解症(DDEB，albopapuloidea)和顯性遺傳性增生型營養不良性大皰性表皮鬆解症(DDEB，hyperplasique)，亦稱Pasini型和Cockayne-Touraine型。這兩型皮損相似，區別僅在於前者有白色纖維化型丘疹。該丘疹是局限性的瘢痕，有時臨床難以鑑別，需做基因學診斷。皮膚外病變可出現輕微的口腔糜爛和瘢痕，有時可見嚴重的食管受累。極少數病人可發生鱗狀細胞癌，但對壽命影響不大。

新生兒暫時性大皰性皮膚松解症(transient bullous dermolysis of the newborn)，常在出生時或生後不久發病，到6～9個月時自愈，遺留輕微的萎縮性瘢痕和局限性甲營養不良。

②常染色體隱性遺傳型營養不良性大皰性表皮鬆解症(DEB，autosomal recessive forms)：隱性遺傳性重型營養不良性大皰性表皮鬆解症(RDEB，gravis)，亦稱Hallopeau-Siemens型，是遺傳性EB的嚴重型之一。出生時即發病，皮損逐漸累及全身，嬰兒早期死亡率高，倖存的患兒常在反覆發生水皰和瘢痕的表面發生侵襲性鱗狀細胞癌。大多數鱗癌都會發生局限型或全身轉移，從而導致死亡。常見嚴重的多器官受累，最常見的是口腔受累引起的小口畸形和舌系帶短縮、廣泛的齲齒導致牙早期脫落而出現進一步的營養納入困難，此外還有食管狹窄、生長遲緩、嚴重的多因素貧血。少見的還有角膜和結膜水皰糜爛和結痂，廣泛的泌尿生殖道和下消化道受累。許多患者在兒童早期即可發生假性並指(趾)畸形，類似於爪型，從而導致肌肉萎縮、部分指(趾)骨吸收，最後形成嚴重的功能障礙。反覆的繼發感染還可導致膿毒敗血症。

隱性遺傳性輕型營養不良性大皰性表皮鬆解症(RDEB，mitis)，此型病人臨床類似於Cockayne-Touraine型，皮膚外受累少見。

光鏡下除了表淺型EBS，所有EBS的水皰或裂隙都在表皮下內接近於表皮最下方。JEB和DEB的水皰或裂隙均位於表皮下，因此光鏡下不能區分二者。

透射電鏡顯示錶淺型EBS的裂隙發生於顆粒層，而其他所有EBS的裂隙均在基底層內或基底層上；JEB的水皰發生於透明板中層，DEB的裂隙位於真皮表皮交界下方的緻密板處。錨原纖維在嚴重的RDEB中通常缺乏，在大多數的RDEB中減少，在DDEB中為減少或正常。最近的研究發現，DEB的嚴重性與錨原纖維橫斷面的平均直徑呈負相關，即從DDEB的局限型到全身型最後至RDEB，此直徑逐漸變小。

用藥治療

對各型遺傳型EB均無特效治療，目前的治療原則是：

1.一般治療  預防和避免機械性摩擦和外傷，以及支持療法，包括多種維生素尤其維生素E，及微量元素，如鋅和鐵的補充。

2.全身治療  廣泛而嚴重的皮損，可酌情口服皮質類固醇，兒童0.5～1.0mg/(kg·d)，起效後即逐漸減量，不宜長期套用，以防不良反應。

3.局部治療

(1)保護皮膚：注意皮膚保護，減少摩擦，防止水皰發生。

(2)挑破水皰：出現水皰時，可挑破水皰，防止水皰進一步擴大。

(3)預防和治療繼發感染：保持創面清潔，必要時每天或隔天清潔創面，外用抗炎霜劑。慢性感染的創面外用莫匹羅星商品名為百多邦。

4.外科治療  出現食管狹窄的JEB及DEB的少數患兒，可行狹窄擴張術、尿道松解術。手足指(趾)間假蹼松解術。長期不愈的糜爛行皮片移植或採用同種或自體角朊細胞培養移植物覆蓋。有鱗癌發生時，應將病損完整切除。某些JEB患者，必要時氣管切開，維持自主呼吸，避免氣道梗阻而死亡。牙釉質發育不全的患者早期行牙齒修復術。

飲食保健

沒有什麼需要太注意的，主要還根據醫生的指導服用藥物。

預防護理

根據遺傳性病學分析，評估遺傳病再發風險，做好遺傳學諮詢。

病理病因

本症是常染色體隱性或顯性遺傳。致病基因為角蛋白K5和K14基因，但不包括罕見的變異及亞型，因新的致病基因尚在研究中。

疾病診斷

新生兒期，有時須與單純皰疹、先天性卟啉症、色素失禁症、大皰性肥大細胞增生症、金葡菌燙傷樣皮膚綜合徵和表皮鬆解角化過度型魚鱗病等鑑別。

檢查方法

實驗室檢查：

發生貧血時，外周血象可見紅細胞計數和血紅蛋白量下降；並發感染時，外周血象白細胞計數和中性粒細胞計數顯著升高；重症感染伴有水電解質紊亂時，應做血鈉、鉀、氯，pH值和肝、腎功能等檢查。

免疫螢光抗原定位顯示，在EBS中，大皰型類天皰瘡血清、Ⅳ型膠原抗體和板素抗體均在真皮側；在JEB中，大皰型類天皰瘡血清在表皮側，Ⅳ型膠原抗體和板素抗體在真皮側；在DEB中，大皰型類天皰瘡血清、Ⅳ型膠原抗體和板素抗體均在表皮側。

此外電鏡還顯示，在大多數DEB的真皮上部，有不同數量的膠原溶解。在新生兒暫時性大皰性皮膚松解症中，基底細胞核周可見無定型的星狀小體。

其他輔助檢查：

重症病例應做胸部X線片、心電圖、B超等檢查。

併發症

形成瘢痕後影響功能甚至致殘，導致的小口畸形和舌系帶短縮、食管狹窄、小腸受累，氣管、喉部病變。伴有肌營養不良或先天性重症肌無力。常有多器官受累，發生嚴重貧血和小腸異常可致生長發育遲緩。由於感染繼發的膿毒敗血症或電解質紊亂導致心律失常等。

預後

全身性和產生合併症者預後差，局限性、病情輕者預後尚好。

發病機制

由於可形成角化不良，所以本病被認為是毛囊角化病的變異，棘層松解和角化不良可出現在此兩種疾病中，兩種病也可能在同一患者發生。電子顯微鏡發現張力微絲和橋粒複合體改變或細胞間物質形成障礙，這種潛在的基因缺陷加上外界的刺激，如摩擦、熱、損傷、冷及細菌和真菌特別是念珠菌感染，均可誘發本病。