965年,拜占庭皇帝尼基法拉斯二世·福卡斯(Nicephorus II Phocas)奪回了奇里乞亞。阿拉伯人的侵略使得許多亞美尼亞向西逃難進入拜占庭境內。為了加強對東方領土的掌控,帝國採用向這些地區移民的政策:驅逐奇里乞亞的穆斯林,鼓勵敘利亞和亞美尼亞的基督徒定居。巴西爾二世(Basil II)試圖向南推進到瓦斯普拉坎(Vaspurakan)和敘利亞,一系列軍事行動的結果是亞美尼亞人進入卡帕多西亞(Cappadocia)和奇里乞亞的多山地區。
1064年,阿爾普·阿斯蘭(Alp Aslan)率領塞爾柱土耳其人進入亞美尼亞,攻占了阿尼(Ani)。七年後,塞爾柱土耳其人在凡湖北部的曼茲科特戰役(Manzikert)擊敗拜占庭皇帝羅曼努斯一世·第歐根尼(Romanus I Diogenes)率領的軍隊,取得了決定性的勝利。阿爾普·阿斯蘭的繼任者馬利克沙一世(Malik-Shah I,艾哈邁德·桑賈爾之父)進一步擴張了帝國的疆域。他對境內的亞美尼亞人徵收高額賦稅。大牧首格里高利二世(Gregory II the Martyrophile)和帕塞格主教(Parsegh of Cilicia)都曾要求降低賦稅,塞爾柱土耳其也同意赦免一部分稅額。但是馬利克沙的繼任者又恢復了苛稅,此舉使得大批亞美尼亞人流亡進入拜占庭和奇里乞亞。一些亞美尼亞貴族藉機自立為王,另一些仍然臣服於拜占庭,至少名義上如此。亞美尼亞領主中最成功一位當屬費拉雷多斯·布拉查米奧斯(Philaretos Brachamios),他參加過曼茲科特戰役,時任羅曼努斯皇帝的將軍。
君士坦丁一世在位時,第一次十字軍東征爆發。一支從西方到來的歐洲軍隊橫越安納托利亞和奇里乞亞前往耶路撒冷,亞美尼亞人因此獲得了一位強有力的盟友。十字軍領袖布永的戈弗雷(Godfrey de Bouillon)被認為是亞美尼亞的救星。君士坦丁把十字軍的到來看作是一次鞏固自己統治的絕佳機會,可以藉助十字軍的力量摧毀拜占庭在奇里乞亞的一些要塞。十字軍的干預,無論是直接的軍事打擊,還是間接地建立國家,保證了奇里乞亞不受拜占庭和土耳其的威脅。亞美尼亞也在一定程度上給予了十字軍幫助,正如教皇格里高利十三世(Gregory XIII)在羅馬教會(Ecclesia Romana)上描述的那樣:
君士坦丁之子索羅斯一世於1100年繼位。索羅斯在位期間,同時面臨拜占庭帝國和塞爾柱土耳其的壓力,擴張了魯本王朝的領地。在消滅了西斯城內的拜占庭軍隊後,他把首都從塔爾蘇斯遷至西斯。1112年,他奪取了西其斯特拉城堡(Castle of Cyzistra)。統治該城堡的三個拜占庭兄弟是當年謀殺亞美尼亞末代國王加吉克二世的兇手,索羅斯殺死了他們為加吉克報仇。至此,隨著魯本王朝的崛起,一個中央集權的亞美尼亞政權建立。在整個十二世紀,奇里乞亞亞美尼亞都已經非常接近一個統治王朝,並且和拜占庭帝國衝突不斷。
1187年,萊翁一世的孫子,魯本三世的兄弟萊翁繼位,是為大公萊翁二世。他同科尼亞(Konya)、阿勒頗以及大馬士革的領主交戰,為公國增添了新的領地,把控制的地中海海岸線延長了一倍。同年,薩拉丁擊敗耶路撒冷王國,導致第三次十字軍東征爆發。萊翁二世藉機加強了與歐洲國家之間的關係。奇里乞亞亞美尼亞在這一地區的顯著地位可以從1189年教皇克萊蒙三世(Clement III)寫給萊翁和大牧首格里高利四世的信中看出,在信中他請求亞美尼亞為十字軍提供軍事及經濟上的支助。為了感謝亞美尼亞的支持,神聖羅馬帝國皇帝把亞美尼亞從公國提升為王國。1199年1月6日,是亞美尼亞人慶祝聖誕節的一天,萊翁二世在塔爾蘇斯教堂舉行加冕儀式,敘利亞雅各布派牧首(Syrian Jacobite Patriarch)、塔爾蘇斯大主教、以及許多教會和軍界的重要人物都參加了這次典禮。東正教會大牧首格里高利六世親自為萊翁加冕,神聖羅馬帝國的大主教美因茨的康拉德(Conrad of Mainz)獻上綴有代表皇帝亨利六世的獅子紋章的飾帶,萊翁正式成為奇里乞亞亞美尼亞國王萊翁一世。由於他對奇里乞亞亞美尼亞的政治、經濟和軍事方面做出了傑出貢獻,他被稱為“傑出者”萊翁。亞美尼亞國力的增長使得王國成為鄰接的安條克公國的重要同盟,促使兩國間的貴族相互聯姻。但是萊翁逐漸顯露出掌控安條克的野心,而這一點是拉丁王國所不能容許的。這一矛盾最終導致了安條克王位繼承戰爭。
1219年,雷蒙德·魯本(Raymond Roupen)競爭安條克的王位失敗,萊翁的女兒扎貝爾被推舉為的新的奇里乞亞亞美尼亞統治者,並由巴格拉斯的亞當(Adam of Baghras)攝政。亞當遇刺身亡後,赫托米斯家族的巴巴倫的君士坦丁(Constantine of Baberon)繼任攝政職位。為了抵禦塞爾柱人的侵襲,君士坦丁尋求與安條克公爵波希蒙德四世結盟。扎貝爾女王和波希蒙德的兒子菲利普的結姻鞏固了兩國間的政治聯盟。然而對於亞美尼亞來說,菲利普的思想過於拉丁化,不願意接受亞美尼亞教會的規矩。1224年,菲利普因為盜竊王冠上的珠寶被囚禁在西斯,並在數月後被毒殺。扎貝爾決意去當修女,但在1226年被迫嫁給君士坦丁的兒子海屯,海屯因此成為國王海屯一世。
與蒙古征服同時,馬穆魯克取代了先前的阿尤布王朝(Ayyubid),並分別於1250和1253年控制了埃及和巴勒斯坦地區,填補了由於阿拔斯王朝和阿尤布王朝倒台造成的權力真空。奇里乞亞亞美尼亞王國也藉機擴張了自己的領地,卡帕多西亞、美索不達米亞及敘利亞的重要貿易線路都被亞美尼亞所控制,這更使得亞美尼亞王國成為馬穆魯克王朝的侵略目標。另外亞美尼亞和馬穆魯克也為了香料貿易的控制權展開經濟戰。1266年,出於將十字軍從中東徹底掃除的意圖,馬穆魯克領袖拜巴爾正式對十字軍宣戰。同年,拜巴爾要求亞美尼亞放棄對蒙古的效忠對馬穆魯克王朝效忠,並把那些在臣屬於蒙古時攻占的土地交給馬穆魯克管理。面對馬穆魯克的威脅,海屯前往位於波斯的伊兒汗國尋求幫助。但是在他離開的這段時間裡,馬穆魯克的軍隊已經在蘇丹曼蘇爾·阿里(Al-Mansur Ali)和指揮官嘉拉溫(Qalawun)的帶領下侵入奇里乞亞,並在一場決戰中擊敗了亞美尼亞軍隊,海屯的兒子索羅斯在混戰中被殺,另一個兒子萊翁被俘。這場戰鬥被稱為“馬力的災難”(Disaster of Mari)。海屯只好交付了大量的贖金,並把一些要塞交給馬穆魯克王朝,以換取兒子被釋放。1268年奇里乞亞大地震進一步加深了國家的危局。
1299年,海屯二世又一次面臨馬穆魯克的威脅,向伊兒汗國的合贊可汗求援。合贊立刻帶兵前往敘利亞,並請來賽普勒斯的法蘭克人一起對抗馬穆魯克。蒙古人先是攻占了阿勒頗,並在這裡和海屯會合。亞美尼亞軍隊中包括了聖殿騎士和醫院騎士,他們參與了後來的進攻。1299年12月23日,聯軍在瓦迪卡贊達戰役(Battle of Wadi Al-Khazandar)中擊敗馬穆魯克。蒙古軍隊隨後撤軍,馬穆魯克便重新集結了起來,於1300年5月奪回了失地。
1303年,蒙古80000人的大軍試圖再一次攻占敘利亞,但是先於3月30日在霍姆斯被馬穆魯克擊敗,又於4月21日的沙法戰役(Battle of Shaqhab)被馬穆魯克重創。這次遠征也是蒙古最後一次大規模西征。1304年5月10日,合贊去世,基督徒收復聖地的最後希望也隨之消散。
亞美尼亞與12世紀定居賽普勒斯島的呂西尼安家族有著密不可分的關係。如果賽普勒斯沒有法蘭克人的存在,奇里乞亞亞美尼亞王國可能也會處於需要而在那裡建立統治。1342年,萊翁的侄子居伊·德·呂西尼安(Guy de Lusignan)加冕為亞美尼亞國王君士坦丁二世。居伊和他的兄弟約翰崇尚拉丁文化,對羅馬教會無比虔誠,因此他們試圖在亞美尼亞推行天主教,引入歐洲的一些社會制度和文化傳統。亞美尼亞貴族大都接受了呂西尼安家族帶來的歐洲風俗,但是下層農民卻抵制這種改變,並最終演變成暴動。
16世紀,奇里乞亞成為奧斯曼帝國的領地,並在17世紀建立阿達納省(Adana Vilayet)。奇里乞亞對於亞美尼亞人來說是一個重要的地方,因為那裡在很長時間內保留了亞美尼亞文化的特徵。1909年的阿達納大屠殺使得奇里乞亞亞美尼亞人紛紛逃離,現 在這些人的後代一部分是僑民,另一部分是位於黎巴嫩的奇里乞亞神聖教會(Holy See of Cilicia)的成員。雄獅作為奇里乞亞亞美尼亞的標誌,如今仍然是亞美尼亞國家的象徵保留在盾徽上。
1198年,西斯大主教格里高利六世宣布亞美尼亞教會與羅馬天主教會聯合。但是由於當地神職人員和普通民眾的反對,這份聲明沒有任何實際意義。西方教會向奇里乞亞亞美尼亞派出了許多傳教士以彌合裂痕,但是收效甚微。方濟各會積極參與到此事務中,孟高維諾(John of Monte Corvino)還於1288年親自到過奇里乞亞亞美尼亞。
1293年馬穆魯克洗劫赫羅姆克拉,教區移至西斯。1441年,時隔奇里乞亞亞美尼亞王國覆滅多年之後,西斯大主教格里高利九世在佛羅倫斯大會(Council of Florence)上宣布亞美尼亞教會與羅馬教會合併。這直接導致了亞美尼亞教會的分裂:基拉科斯一世(Kirakos I Virapetsi)將教區移至埃克米亞德贊(Echmiadzin),不承認西斯教會的合法地位。