《PAK7抑制E-cadherin基因表達而引發腫瘤細胞遷移的機制研究》是依託杭州師範大學，由柯強擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：PAK7抑制E-cadherin基因表達而引發腫瘤細胞遷移的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：柯強
- 依託單位：杭州師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
上皮型鈣黏蛋白（E-cadherin）是細胞間重要的粘附因子。在癌組織中，若E-cadherin表達缺失，將導致癌細胞發生上皮間質轉化，進而發生轉移。我們在前期研究中發現：在乳腺癌細胞株MCF-7中，p21活化激酶7（PAK7）能夠抑制E-cadherin基因的表達，促進癌細胞遷移；在此過程中， PAK7對轉錄因子GATA1的磷酸化起到了關鍵作用。由於轉錄因子被磷酸化後，常會引起基因表達的抑制，因此我們推測：在胞外信號的刺激下，原本定位於線粒體的PAK7發生核易位，入核後將GATA1磷酸化，後者招募HDACs使組蛋白發生去乙醯化，而抑制了E-cadherin基因的表達，破壞了細胞間的粘著連線，從而引發乳腺癌細胞發生遷移。本項目將從分子、細胞、動物及臨床樣本多個層面來探討這一現象並證實我們的假說，為乳腺癌的早期干預治療提供新的思路。
結題摘要
上皮間質轉分化EMT是腫瘤轉移事件中的一個關鍵過程，它可使細胞連結被打開，導致腫瘤細胞獲得侵襲轉移的能力。E-cadherin是細胞緊密連結的一個關鍵組分，它的表達缺失是發生EMT的標誌。在乳腺癌中，轉錄因子GATA1具有抗凋亡的作用，但其促進腫瘤轉移的功能卻還不太清楚。在此，我們發現GATA1是一個特異的E-cadherin抑制子，可促使乳腺癌細胞EMT的發生。體內實驗證實GATA1可結合E-cadherin啟動子，下調其表達，破壞細胞緊密連結並促進乳腺癌細胞遷移。GATA1還是PAK7的一個新的底物，其S161和S187位點能被PAK7磷酸化。當這兩個磷酸化位點發生突變後，GATA1招募HDAC3/4至E-cadherin啟動子的效率將會大大降低。這些結果表明PAK7是通過磷酸化GATA1，使其招募HDAC3/4至E-cadherin啟動子的能力增強，抑制E-cadherin的表達，導致乳腺癌細胞發生EMT。我們的研究使我們對GATA1的功能有了更深入的了解，尤其是對其在EMT中的作用，GATA1的磷酸化狀態對其促進乳腺癌細胞轉移方面十分重要。另外，我們還發現GATA1的搭檔E47也是PAK7的特異性底物，PAK7對其S39位的磷酸化可促進結腸癌細胞發生EMT，進而發生遷移。
