《E-cadherin調控卵巢癌細胞anoikis-resistance的分子機制及干預》是依託山東大學，由劉聯擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：E-cadherin調控卵巢癌細胞anoikis-resistance的分子機制及干預
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉聯
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
晚期卵巢癌預後很差，主要原因是腹腔局部播散轉移；其中癌細胞脫落後在腹水中形成多細胞球體(MCS)而抵抗失巢凋亡(anoikis-resistance)是核心環節，其機制與粘附分子介導的生長信號通路有關。我們發現E-cadherin獨特地高表達於卵巢癌,並通過介導細胞粘附激活多條癌症蛋白信號通路（如PI3K/Akt,MEK/ERK）促進細胞惡性生長；故推測其在卵巢癌細胞的anoikis-resistance中發揮關鍵作用。本課題擬構建體外三維懸浮培養MCS模型,對E-cadherin在卵巢癌細胞脫落、生存、轉移過程中的動態表達水平及其介導癌細胞anoikis-resistance的作用、機制及其調控進行研究，以闡明卵巢癌轉移過程中的關鍵分子；在此基礎上構建裸鼠卵巢癌腹水模型,靶向E-cadherin等關鍵分子進行體內干預，以抑制卵巢癌的轉移播散。有望為攻克卵巢癌提供高效低毒的靶向治療新手段。
結題摘要
晚期卵巢癌預後很差，主要原因是腹腔局部播散轉移；其中癌細胞脫落後在腹水中形成多細胞球體(MCS)而抵抗失巢凋亡(anoikis-resistance)是核心環節，其機制與粘附分子介導的生長信號通路有關。我們在既往研究中發現E-cadherin獨特地高表達於卵巢癌,並通過介導細胞粘附激活多條癌症蛋白信號通路（如PI3K/Akt,MEK/ERK）促進細胞惡性生長；故推測其在卵巢癌細胞MCS的anoikis-resistance過程中發揮關鍵作用。本研究首先構建了體外三維懸浮培養MCS模型並對其生物學特徵進行了研討，證實E-cadherin在MCS形成和維持的過程中發揮關鍵作用。繼而發現MCS處於增殖靜止狀態，細胞周期阻滯在G1/S期；而且MCS對化療藥物DDP的作用表現出明顯的耐藥性。另外，懸浮細胞在遷移、侵潤等功能方面顯著強於貼壁細胞。基因晶片對懸浮細胞和貼壁細胞基因表達譜的檢測，發現細胞周期阻滯相關基因在懸浮細胞的表達顯著高於貼壁細胞，揭示了上述細胞周期阻滯的可能機制。第二，我們對MCS逃避失巢凋亡的機制及其抑制進行了研究，發現與貼壁生長的卵巢癌細胞相比，MCS顯著高表達Bcl-2蛋白，導致凋亡蛋白家族的終端Caspase 3, Caspase 8和Caspase 9均表達下調。套用BCL-2蛋白酶抑制劑或siRNA對其作用進行抑制後，MCS細胞對化療藥物的耐受性受到抑制，凋亡蛋白Caspase 3, Caspase 8和Caspase 9的表達上升。這些發現揭示了卵巢癌轉移過程中的關鍵分子和潛在干預靶點，為構建裸鼠卵巢癌腹水模型，靶向E-cadherin，Bcl-2等關鍵分子進行體內干預，從而發現高效低毒治療卵巢癌的靶向治療新手段奠定了堅實的基礎。
