《膀胱癌中miR-145下調促進EMT發生和腫瘤耐藥性的機制》是依託西安交通大學，由郭鵬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：膀胱癌中miR-145下調促進EMT發生和腫瘤耐藥性的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郭鵬
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
近年來人們發現p53的很多抑癌作用由miRNAs介導。p53在大部分肌肉浸潤性膀胱癌中發生突變失活，而其miRNA靶基因中只有miR-145在膀胱癌中表達下調。我們發現miR-145能夠抑制膀胱癌細胞發生EMT，結合對miR-145靶基因的預測結果，我們假設miR-145在膀胱癌中介導p53的功能，miR-145下調在p53突變引發的腫瘤進展如侵襲、耐藥及復發中有重要作用。本研究目標是探索miR-145在膀胱癌中抑制EMT和腫瘤侵襲的分子機制，並在動物體內檢驗miR-145能否抑制膀胱腫瘤侵襲，檢驗miR-145是否調節膀胱癌對腫瘤治療藥物的耐藥，探明miR-145如何影響膀胱癌的凋亡尤其是膀胱癌對TRAIL的敏感性。本研究將確定miR-145是否能作為膀胱癌進展、復發的標記，並闡明miR-145下調促進膀胱癌EMT和腫瘤侵襲及耐藥性的分子機制，為miR-145用於膀胱癌治療提供理論依據。
結題摘要
miR-145在多種腫瘤中發揮腫瘤抑制作用。我們發現在膀胱癌中miR-145表達明顯下調，並導致膀胱癌侵襲轉移能力增加。但是miR-145調控膀胱癌侵襲轉移的分子機制尚不清楚。 PAK1是腫瘤細胞侵襲轉移能力調控的關鍵基因之一，能通過細胞骨架蛋白促進細胞運動，還能調控金屬基質蛋白酶表達，促進腫瘤細胞向周圍組織侵襲和轉移。本課題研究發現，在膀胱癌中PAK1是miR-145的靶基因。進一步研究發現，在膀胱癌細胞中過表達miR-145或者敲低PAK1都能抑制細胞的侵襲遷移能力，並且抑制金屬基質蛋白酶MMP-9、MMP-2表達，以及MMP-9的金屬基質蛋白酶活性，表明miR-145能通過靶向抑制PAK1降低膀胱癌細胞的侵襲轉移能力。 上皮-間質轉化（EMT）是腫瘤侵襲轉移的重要機制。我們發現膀胱癌細胞過表達miR-145後，EMT標誌分子N-cadherin下調，E-cadherin上調，而EMT轉錄調控因子Slug表達降低。miR-145可能通過靶向Slug分子抑制EMT發生。 綜上所述，在膀胱癌中miR-145可能通過靶向多個分子，如PAK1、Slug等，抑制EMT發生，並且抑制侵襲相關分子如MMP-9、MMP-2的表達與活性，從而發揮抑制腫瘤侵襲轉移作用。在膀胱癌中過表達miR-145或恢復miR-145表達可能抑制膀胱癌侵襲轉移。 為了尋找在膀胱癌中恢復miR-145表達策略，我們對miR-145表達下調原因進行分析，發現其啟動子區甲基化水平明顯高於正常膀胱組織，用DNA甲基化抑制劑處理膀胱癌細胞後miR-145明顯上調。另外，侵襲能力高的膀胱癌細胞分泌高水平TGF-β，我們發現抑制TGF-β信號後miR-145明顯上調。我們將繼續研究TGF-β是否通過促進DNMT1甲基化酶與miR-145啟動子區結合來抑制其表達，探索miR-145在膀胱癌中表達下調機制。總之，我們發現在膀胱癌在miR-145表達下調，可能導致其靶基因PAK1、Slug等表達增加並促進EMT發生和侵襲轉移增加；抑制DNA甲基化和抑制TGF-β信號都能有效恢復miR-145在膀胱癌細胞中的表達，可能用於抑制膀胱癌侵襲、轉移。這些發現為膀胱癌治療提供了新的分子靶點和策略。
